Trofinetide

Herkomst en structuur

Trofinetide is gebaseerd op GPE (glycine-proline-glutamaat, ook glypromaat genoemd), de drie aminozuren helemaal aan het begin van IGF-1 (insulineachtige groeifactor 1). GPE komt van nature voor in de hersenen, waar het van IGF-1 wordt afgeknipt. Bij muizen met een defect Mecp2-gen, een gangbaar diermodel voor het Rett-syndroom, herstelde GPE de verbindingen tussen zenuwcellen gedeeltelijk, verbeterden beweging en ademhaling en leefden de dieren langer. Als geneesmiddel was het onpraktisch: bij ratten was de halfwaardetijd in het bloed korter dan twee minuten, zodat een constante spiegel een continu infuus zou vergen.

Neuren Pharmaceuticals ontwikkelde eerst GPE zelf, als glypromaat, om de hersenen tijdens hartoperaties te beschermen, en stopte daarmee in december 2008, toen er geen betekenisvol effect bleek. De scheikundige groep van Margaret Brimble maakte gestabiliseerde varianten van GPE, en een daarvan werd trofinetide (NNZ-2566) van Neuren: GPE met een extra methylgroep op het proline, scheikundig glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutaminezuur. Die kleine wijziging moest ervoor zorgen dat het langer in het bloed blijft en via de mond kan worden ingenomen. De brutoformule is C13H21N3O6 en de molmassa 315,32 g/mol.

Neuren testte trofinetide intraveneus bij traumatisch hersenletsel en via de mond bij het Rett-syndroom en het fragiele-X-syndroom. Acadia Pharmaceuticals nam in augustus 2018 de licentie voor Noord-Amerika en in juli 2023 die voor de rest van de wereld, voerde het fase 3-programma uit en is houder van de vergunningen voor Daybue in de VS en Daybu in de EU. Het geregistreerde geneesmiddel is een drank van 200 mg/ml met aardbeiensmaak, die wordt doorgeslikt of via een maagsonde wordt gegeven.

Hoe het zou werken

Niemand weet precies hoe trofinetide werkt: zowel de Europese als de Amerikaanse productinformatie meldt dat het werkingsmechanisme bij het Rett-syndroom onbekend is. Het Rett-syndroom is een zeldzame stoornis in de hersenontwikkeling die vooral meisjes treft, ongeveer 1 op de 10.000 levend geboren meisjes. In 96 tot 98% van de klassieke gevallen is een mutatie in het MECP2-gen op het X-chromosoom de oorzaak; die laat zenuwcellen vermoedelijk met onrijpe verbindingen achter. De ontwikkeling lijkt ongeveer zes maanden normaal, daarna blijven mijlpalen uit en volgt een periode van achteruitgang (regressie), meestal tussen 6 en 30 maanden, waarin kinderen het doelgericht gebruik van hun handen en de gesproken taal verliezen. Daarna komt de aandoening in een stabielere plateaufase. Volgens het EMA is de IGF-1-spiegel in de hersenen bij het Rett-syndroom lager dan normaal, en trofinetide moest de effecten van GPE op die verbindingen nabootsen.

De onderbouwing komt uit dierproeven. Bij muizen die een deel van het Mecp2-gen missen, verbeterden vijf weken trofinetide-injecties de langetermijnpotentiëring in hersenplakjes, een labmaat voor het versterken van verbindingen tussen zenuwcellen, en werden de dendrieten langer. In een tweede groep van deze muizen nam de mediane overleving toe van 13,5 naar 15,5 weken, al stegen de tremorscores. In knaagdiermodellen van hersenletsel en beroerte remde het ontsteking door microglia en astrocyten, de afweer- en steuncellen van de hersenen. Het EMA noemde het bewijs uit celkweken voor bescherming van zenuwcellen 'niet overtuigend'.

Ondanks zijn herkomst werkt trofinetide niet zoals IGF-1. In tests voor het EMA bond het bij geen enkele geteste concentratie, tot 1 mM, aan de IGF-1-receptor, en had het geen effect op IGF-bindende eiwitten of groeihormoon. Via de mond wordt minstens 84% opgenomen, bindt minder dan 6% aan plasma-eiwitten en verlaat meer dan 80% het lichaam onveranderd via de urine. De bloedspiegel daalt eerst snel, met een halfwaardetijd van 1,5 uur, en daarna langzaam, met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 30 uur.

Is trofinetide goedgekeurd?

Ja, als receptgeneesmiddel bij het Rett-syndroom: in de VS sinds maart 2023 en in de EU sinds augustus 2026. De twee goedkeuringen gelden voor verschillende leeftijdsgroepen en hebben een anders geformuleerde indicatie. Volgens het jaarverslag van Acadia over 2025 is het middel ook in Canada en Israël goedgekeurd.

Trofinetide dat als onderzoekschemicalie wordt verkocht, is niet Daybue of Daybu. Het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt.

• EU: het EMA ontving de aanvraag van Acadia in december 2024, voor het Rett-syndroom vanaf 2 jaar. De eerste beoordeling stond onder leiding van het Nederlandse CHMP-lid Peter Mol van het CBG, als rapporteur. Op 26 februari 2026 adviseerde het CHMP negatief: het vond de verschillen na 12 weken te klein om klinisch relevant te zijn, wees erop dat belangrijke symptomen zoals epileptische aanvallen niet waren gemeten, en betwijfelde of resultaten bij meisjes voorbij de regressiefase op jongere kinderen van toepassing zijn. Acadia vroeg een herbeoordeling aan, onder leiding van nieuwe rapporteurs, en beperkte de indicatie tot neurologische gedragssymptomen vanaf 5 jaar. Het CHMP adviseerde daarop op 25 juni 2026 positief, en de Europese Commissie liet Daybu op 20 augustus 2026 toe, als eerste geneesmiddel in de EU dat specifiek voor het Rett-syndroom is goedgekeurd. Het is een weesgeneesmiddel (aangewezen in 2015) en staat onder aanvullende monitoring.
• Nederland: de Europese vergunning geldt ook hier, als receptgeneesmiddel, en vergunninghouder is Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. in Amsterdam. Voor vergoeding is een apart besluit van de minister van VWS nodig, op advies van Zorginstituut Nederland. De Horizonscan van het Zorginstituut, laatst bijgewerkt op 4 juni 2026, telt ruim 250 bekende meisjes met het Rett-syndroom in Nederland en schat de kosten op basis van de Amerikaanse prijs op ongeveer € 377.000 tot € 906.000 per patiënt per jaar.
• VS: de FDA keurde Daybue op 10 maart 2023 goed, na een versnelde beoordeling (priority review), voor het Rett-syndroom bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar. In december 2025 kwam Daybue Stix erbij: zakjes poeder die in water of een drank op waterbasis worden opgelost.

Wat het onderzoek laat zien

De goedkeuring rust op één placebogecontroleerde fase 3-studie van 12 weken, aangevuld met twee fase 2-studies en open extensiestudies zonder controlegroep. Neuren of Acadia was opdrachtgever van alle studies hieronder. De belangrijkste resultaten:

• Fase 2 bij adolescenten en vrouwen (RETT-001): 56 deelnemers kregen een van twee doses of placebo, tot vier weken lang. Omdat de studie klein was, gold p < 0,2 als signaal van effect, en bij die ruime drempel deed de hoogste dosis het op drie kernmaten beter dan placebo.
• Fase 2 bij meisjes van 5 tot 15 jaar (RETT-002, Neurology 2019): 82 deelnemers kregen een van drie doses of placebo, zes weken lang. De hoogste dosis deed het beter dan placebo op de vragenlijst voor verzorgers (RSBQ), de globale indruk van de arts (CGI-I) en een symptoomschaal van de arts, maar volgens het EMA was er niet gecorrigeerd voor meervoudig testen en deed de middelste dosis het slechter dan de laagste.
• LAVENDER (fase 3, Nature Medicine 2023, NCT04181723): 187 meisjes en vrouwen van 5 tot 20 jaar met het klassieke Rett-syndroom, allemaal voorbij de regressiefase, kregen 12 weken lang trofinetide (93) of placebo (94). De RSBQ, met een score van 0 tot 90, daalde met 4,9 punten tegenover 1,7 met placebo (p = 0,0175), en de gemiddelde CGI-I was 3,5 tegenover 3,8 op een zevenpuntsschaal waarop lager beter is (p = 0,0030). Op het belangrijkste secundaire eindpunt bleef een score voor non-verbale communicatie met trofinetide gelijk (−0,1), terwijl die met placebo daalde (−1,1).
• Hoe groot is dat effect? Voor de RSBQ is geen minimaal klinisch relevant verschil vastgesteld. De eigen schattingen van Acadia voor de kleinste betekenisvolle verandering liepen van 3 tot 7 punten, zodat het gevonden verschil van ongeveer 3 punten onder in die marge ligt. De meeste deskundigen die het EMA adviseerden, waarschuwden dat de diarree, die de meeste kinderen met trofinetide kregen, kan hebben verraden wie het middel kreeg, en dat meer uitvallers met trofinetide het resultaat kunnen hebben opgeblazen. Van acht andere secundaire uitkomsten verschilde er maar één nominaal van placebo, en de kwaliteit van leven niet.
• LILAC en LILAC-2 (open extensiestudies, Med 2024): 154 deelnemers gingen 40 weken door met trofinetide, van wie 54% de studie afmaakte; 77 stapten daarna over naar LILAC-2, gepland voor maximaal 32 maanden. De RSBQ-scores bleven dalen: ten opzichte van het begin van LAVENDER met 7,3 punten na 40 weken bij wie vanaf het begin trofinetide kreeg (7,0 bij wie van placebo overstapte) en met 11,8 punten in week 104 van LILAC-2, maar zonder placebogroep en met veel uitvallers laten die cijfers niet zien wat het middel zelf bijdroeg.
• Meisjes van 2 tot 4 jaar (open studie, 15 deelnemers): 12 kregen diarree en 8 moesten braken, en de meesten verlieten de studie toen Acadia die na de Amerikaanse goedkeuring beëindigde. Het Amerikaanse label omvat deze leeftijdsgroep, het Europese niet, omdat kinderen van die leeftijd nog in de regressiefase kunnen zitten en de hoofdstudie hen niet omvatte.
• Fragiele-X-syndroom (fase 2, Pediatric Neurology 2020): 72 adolescente en volwassen mannen kregen een van twee doses of placebo, 28 dagen lang. De hoogste dosis voldeed aan vooraf vastgelegde verkennende criteria, met een kans van 4,5% dat dit vals-positief was, maar trofinetide is niet goedgekeurd bij fragiele X.
• Traumatisch hersenletsel: in een placebogecontroleerde fase 2-studie met 251 deelnemers gaf Neuren trofinetide als intraveneus infuus van 72 uur, volgens het beoordelingsrapport van het EMA. Het is niet goedgekeurd bij hersenletsel.

Bijwerkingen en waarschuwingen

Diarree overheerst. In LAVENDER kreeg 80,6% van de deelnemers met trofinetide diarree, tegenover 19,1% met placebo, gemiddeld na 7 dagen en gemiddeld 51 dagen lang; 52% van de gevallen was licht, 45% matig en 3% ernstig. Braken kwam voor bij 26,9%, tegenover 9,6% met placebo. Binnen de 12 weken stopte 17% vanwege bijwerkingen, tegenover 2% met placebo, en over de studie en de extensies van maximaal 144 weken samen stopte 43%, het vaakst door diarree (26%).

Gewichtsverlies van meer dan 7% trad op bij 12,9% met trofinetide, tegenover 4,7% met placebo, en het EMA waarschuwt dat dit de groei van jonge patiënten kan beïnvloeden. Koorts, verminderde eetlust, vermoeidheid, angst, prikkelbaarheid en epileptische aanvallen (8,6% tegenover 6,4%) kwamen ook vaker voor dan met placebo. Aanvallen horen bij het Rett-syndroom zelf, maar het EMA noemt ze vanwege dat verschil wel als bijwerking. Ernstige ongewenste voorvallen waren in beide groepen even zeldzaam (3%). Sinds de goedkeuring zijn aspiratie en aspiratiepneumonie na braken gemeld, twee risico's waaraan mensen met het Rett-syndroom al blootstaan.

Volgens de productinformatie moeten laxeermiddelen vóór de start worden gestopt en moeten gewicht en vochtbalans in de gaten worden gehouden. Trofinetide remt het enzym CYP3A4 en de transporter P-gp zwak: het verhoogde de blootstelling aan loperamide, een gangbaar middel tegen diarree, 1,7 keer, en het Europese label vraagt om nauwkeurige controle bij gevoelige middelen zoals ciclosporine en digoxine. De labels verlagen de dosis bij een matig verminderde nierfunctie en raden gebruik af bij een ernstig verminderde nierfunctie. Over zwangerschap zijn geen gegevens, en het Europese label adviseert effectieve anticonceptie. Een studie van 26 weken bij genetisch gemodificeerde muizen vond geen toename van tumoren, maar toen de Europese productinformatie werd geschreven, liep nog een kankerstudie van twee jaar bij ratten, dus het kankerverwekkend vermogen op lange termijn is onbekend.

Trofinetide, IGF-1 en IGF-1 DES

Omdat trofinetide van IGF-1 is afgeleid, wordt het soms in één adem genoemd met IGF-1-producten, maar uit de beoordeling van het EMA blijkt dat het niet via de IGF-1-receptor werkt. IGF-1 zelf is wel geprobeerd bij het Rett-syndroom: in een placebogecontroleerde cross-overstudie uit 2018 kregen 30 meisjes elk 20 weken mecasermine (recombinant IGF-1) en 20 weken placebo. Het verbeterde geen van de hoofduitkomsten, en sommige metingen, waaronder een ernstschaal en het EEG, verslechterden.

IGF-1 DES is de andere helft van dezelfde splitsing: IGF-1 zonder de eerste drie aminozuren, dat nog steeds op de IGF-1-receptor werkt. Trofinetide is een gestabiliseerde versie van de drie aminozuren die eraf gaan. De studies bij mensen in de beoordeling van het EMA zijn gedaan bij gezonde vrijwilligers en bij mensen met het Rett-syndroom, het fragiele-X-syndroom of traumatisch hersenletsel.

Veelgestelde vragen

Is trofinetide (Daybu) verkrijgbaar in Nederland?

Daybu is sinds 20 augustus 2026 in de hele EU toegelaten, dus ook in Nederland, bij neurologische gedragssymptomen van het Rett-syndroom vanaf 5 jaar. Het is alleen op recept verkrijgbaar, en vergunninghouder is de Nederlandse dochter van Acadia in Amsterdam. Een toelating betekent nog geen vergoeding: daarvoor is een apart besluit van de minister van VWS nodig, op advies van Zorginstituut Nederland. Trofinetide dat als onderzoekschemicalie wordt verkocht, is geen Daybu en mag niet bij mensen worden gebruikt.

Wat is het verschil tussen Daybue en Daybu?

Beide bevatten dezelfde werkzame stof in een drank van 200 mg/ml met aardbeiensmaak, verkocht onder een Amerikaanse en een Europese merknaam. Het Amerikaanse label (Daybue) geldt voor het Rett-syndroom vanaf 2 jaar en omvat ook Daybue Stix, een poeder dat in water wordt opgelost. Het Europese label (Daybu) is beperkter: neurologische gedragssymptomen van het Rett-syndroom vanaf 5 jaar, omdat aan de hoofdstudie alleen meisjes en vrouwen van 5 tot 20 jaar meededen die de regressiefase achter zich hadden.

Geneest trofinetide het Rett-syndroom?

Nee. Het herstelt de MECP2-mutatie die de aandoening veroorzaakt niet, en hoe het werkt, is onbekend. In LAVENDER verbeterde de vragenlijst voor verzorgers met ongeveer 3 punten meer dan met placebo, op een schaal van 0 tot 90, en het EMA noemde de verbeteringen klein, maar relevant voor een zeldzame en ernstige aandoening. De studie duurde 12 weken en mat geen epileptische aanvallen; gegevens over langere tijd komen uit open extensiestudies zonder placebogroep.

Hoe vaak geeft trofinetide diarree?

Heel vaak. In LAVENDER kreeg 80,6% van de deelnemers met trofinetide diarree, tegenover 19,1% met placebo, meestal licht of matig en gemiddeld na ongeveer een week. Het is de belangrijkste reden om te stoppen: over de studie en de extensies van maximaal 144 weken samen stopte 26% vanwege diarree. Volgens de productinformatie moeten laxeermiddelen vóór de start worden gestopt en moeten vochtbalans en gewicht in de gaten worden gehouden.

Is trofinetide hetzelfde als IGF-1?

Nee. Het is een aangepaste versie van alleen de eerste drie aminozuren van IGF-1, en in tests voor het EMA bond het niet aan de IGF-1-receptor en had het geen effect op groeihormoon of IGF-bindende eiwitten. IGF-1 zelf, als het geneesmiddel mecasermine, werd in 2018 in een cross-overstudie getest bij 30 meisjes met het Rett-syndroom en verbeterde geen van de hoofduitkomsten. IGF-1 DES, het IGF-1 zonder die drie aminozuren, is weer een andere stof.

Is trofinetide verboden in de sport?

Trofinetide staat niet bij naam op de dopinglijst van WADA voor 2026, en ook niet op de lijst voor 2027 die vanaf 1 januari 2027 geldt. De vangnetklasse S0 is er niet op van toepassing, omdat S0 alleen stoffen omvat die nergens zijn goedgekeurd voor gebruik bij mensen. Of de open bepaling over groeifactoren in klasse S2.3 erop van toepassing kan zijn, zegt de lijst niet. De Nederlandse Dopingautoriteit hanteert dezelfde lijst.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden