Davunetide (NAP)

Herkomst en structuur

Davunetide is een keten van acht aminozuren, Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, in de eenlettercode NAPVSIPQ, en heet naar de eerste drie letters NAP (C36H60N10O12, 824,9 g/mol, CAS 211439-12-2). Het is een exact fragment van activity-dependent neuroprotective protein (ADNP), een veel groter eiwit waarvan Illana Gozes en collega's van de Universiteit van Tel Aviv de volgorde in 1999 voor het eerst beschreven, bij muizen. Ze ontdekten dat het neuropeptide VIP de aanmaak ervan verhoogde in astrocyten, de steuncellen van de hersenen, en dat het NAP-fragment gekweekte zenuwcellen in concentraties van minder dan één femtomolair beschermde tegen gifstoffen zoals bèta-amyloïd, het eiwit dat zich bij de ziekte van Alzheimer ophoopt. Later onderzoek bij muizen liet zien hoe onmisbaar ADNP is: muizen die het helemaal missen, vormen geen hersenen.

Ramot, het bedrijf dat de vindingen van de Universiteit van Tel Aviv vermarkt, gaf NAP in licentie aan Allon Therapeutics in Vancouver, waarvan Gozes medeoprichter en wetenschappelijk directeur was. Allon ontwikkelde het als AL-108, een neusspray, en AL-208, een oplossing voor intraveneuze toediening, en davunetide werd de officiële generieke naam. Na de mislukte studie bij progressieve supranucleaire parese (PSP) werd Allon in 2013 overgenomen door Paladin Labs, en gingen de studiegegevens terug naar Ramot. Daarna nam Coronis Neurosciences het peptide als CP201 in licentie van Ramot en kreeg het in 2018 de Amerikaanse aanwijzing als weesgeneesmiddel voor het ADNP-syndroom; inmiddels ligt de licentie bij ExoNavis Therapeutics in Tel Aviv, waar Gozes vicepresident geneesmiddelontwikkeling is.

Hoe het zou werken

Davunetide zou inwerken op microtubuli, de eiwitbuisjes die zenuwcellen hun vorm geven en die vracht vervoeren door hun lange uitlopers. In laboratoriumstudies bond NAP aan tubuline, de bouwsteen van microtubuli, en hielp het microtubuli op te bouwen; later werk uit hetzelfde lab koppelde dat aan het Ser-Ile-Pro-motief, waarmee het een wisselwerking aangaat met EB1 en EB3, eiwitten aan de groeiende uiteinden van microtubuli (Oz e.a., Mol Psychiatry 2014). Tau is een eiwit dat microtubuli bijeenhoudt en bij de ziekte van Alzheimer en bij PSP samenklontert tot kluwens. In preklinische studies stabiliseerde davunetide microtubuli en verminderde het de overmatige fosforylering van tau; daarom werden tau-ziekten het belangrijkste doelwit.

Het meeste van dit werk komt van de groep van Gozes en haar partners, en alles is gedaan in cellen en proefdieren zoals fruitvliegen en muizen. De PSP-studie had geen directe meting die liet zien dat davunetide in het menselijk brein zijn doelwit bereikte, en tau en andere markers in het hersenvocht van een deel van de deelnemers veranderden niet anders dan met placebo.

Is davunetide goedgekeurd?

Nee. Davunetide heeft nergens ter wereld een handelsvergunning, en onderzoeksmateriaal dat onder de naam NAP wordt verkocht, is geen geneesmiddel. Wel is het in de EU en de VS aangewezen als weesgeneesmiddel voor het ADNP-syndroom. Zo'n aanwijzing geeft de ontwikkelaar van een middel tegen een zeldzame ziekte ondersteuning en voordelen bij de registratie; ze zegt niets over de werkzaamheid, en het EMA vermeldt uitdrukkelijk dat het niet betekent dat een middel beschikbaar of toegelaten is.

• EU: er is geen geneesmiddel met davunetide toegelaten. Op 23 maart 2010 wees de Europese Commissie het aan als weesgeneesmiddel voor PSP; die aanwijzing werd in april 2013 op verzoek van de aanvrager ingetrokken. Op 13 december 2024 volgde een aanwijzing als weesgeneesmiddel voor het ADNP-syndroom (EU/3/24/3007, aanvrager AdRes EU B.V.).
• Nederland: davunetide is geen geregistreerd geneesmiddel, dus het mag niet voor gebruik bij mensen worden verkocht, aangeprezen of verstrekt. Geen van de vijf patiëntstudies op ClinicalTrials.gov had een Nederlandse locatie, en op 28 oktober 2026 stond er in het Europese studieregister CTIS (Clinical Trials Information System) geen studie met davunetide.
• VS: niet goedgekeurd door de FDA. Op 22 februari 2018 wees de FDA het aan als weesgeneesmiddel voor de behandeling van het ADNP-syndroom; haar database noemt ExoNavis Therapeutics als aanvrager en vermeldt dat het middel voor die toepassing niet is goedgekeurd.

Wat het onderzoek laat zien

Tot 2013 telde de ontwikkelaar tien klinische studies met davunetide, waaronder vroege studies bij gezonde vrijwilligers (Morimoto e.a., Expert Rev Clin Pharmacol 2013). Op ClinicalTrials.gov staan vijf studies bij patiënten, met samen 766 deelnemers; alleen de PSP-studie was groot en lang genoeg om te toetsen of het een ziekte afremt. De belangrijkste resultaten:

• PSP, fase 2/3 (AL-108-231, NCT01110720; Boxer e.a., Lancet Neurol 2014): 313 mensen met progressieve supranucleaire parese in 48 centra in Australië, Canada, Frankrijk, Duitsland, het Verenigd Koninkrijk en de VS kregen via loting 52 weken davunetide-neusspray (157) of placebo (156). Op beide primaire eindpunten eindigden de groepen gelijk: de PSP Rating Scale verslechterde in beide groepen met een mediaan van 11,8 punten (p = 0,41), en het dagelijks functioneren op de schaal van Schwab en England ging even hard achteruit (p = 0,92). Ook de secundaire en verkennende eindpunten, waaronder hersenvolumes op MRI en markers in het hersenvocht, lieten geen verschil zien. Allon maakte de uitkomst op 18 december 2012 bekend en liet weten niet verder in davunetide te investeren.
• Amnestische lichte cognitieve stoornis (MCI), fase 2 (AL-108-211, NCT00422981; Morimoto e.a., Dement Geriatr Cogn Disord 2013): 144 volwassenen in de VS kregen 12 weken een lage of hoge dosis of placebo, in een verhouding van 2:1 tussen middel en placebo. De studie haalde haar primaire eindpunt, een samengestelde geheugenscore, niet; de auteurs zagen aanwijzingen voor effect op twee afzonderlijke tests van geheugen en aandacht.
• Schizofrenie, fase 2 (NCT00505765; Javitt e.a., Schizophr Res 2012): 63 mensen die antipsychotica gebruikten, kregen 12 weken een van twee doses of placebo, in een Amerikaanse studie gefinancierd door het National Institute of Mental Health. Het denkvermogen op de MATRICS-testbatterij verschilde niet van placebo (p = 0,45); een test van alledaagse vaardigheden (UPSA) viel uit in het voordeel van davunetide (p = 0,048), en volgens de auteurs zijn 45 tot 50 mensen per groep nodig voor een sluitend antwoord.
• Bypassoperatie aan het hart, fase 2 (AL-208, NCT00404014): 234 mensen die in de VS en Canada een coronaire bypassoperatie ondergingen, namen deel. Na een open aanloopfase met drie doses bij 20 mensen vergeleek het hoofddeel één intraveneuze dosis davunetide met placebo. De oorspronkelijke analyse vond na de operatie geen verschil in denkvermogen, maar in geen van beide groepen trad de achteruitgang op die de studie moest voorkomen.
• Tau-ziekten, pilotstudie (NCT01056965, University of California, San Francisco): 12 mensen met PSP, corticobasaal syndroom of verwante frontotemporale aandoeningen kregen 12 weken davunetide of placebo (2:1), vooral om veiligheidsgegevens te verzamelen. De studie werd in december 2012 afgerond; geplaatste of gepubliceerde resultaten hebben wij niet gevonden.
• ADNP-syndroom: geen gegevens bij mensen. Bij muizen met een Adnp-mutatie die de meest voorkomende mutatie bij patiënten nabootst, herstelde NAP een deel van de veranderingen in synapsen, tau en genactiviteit (Karmon e.a., Biol Psychiatry 2022).

Latere heranalyses en het ADNP-syndroom

Sinds 2023 heeft de groep van Gozes de oude studies opnieuw geanalyseerd, apart voor mannen en vrouwen. In de PSP-studie gingen vrouwen sneller achteruit dan mannen, en vrouwen met davunetide gingen vanaf week 39 op de schaal voor dagelijkse activiteiten minder snel achteruit dan vrouwen met placebo (p = 0,008); een analyse uit 2026 met een kortere versie van de PSP Rating Scale van 10 onderdelen viel eveneens gunstig uit voor vrouwen (Shapira e.a., Mol Psychiatry 2026). Een heranalyse uit 2024 van de MCI-studie meldde bij mannen dosisafhankelijke winst op een visuele geheugentest, en bij vrouwen op de hogere dosis winst ten opzichte van placebo op een cijferreekstest. Een heranalyse uit 2025 van de bypassstudie meldde betere scores op verbaal geheugen bij mannen, op basis van 70 mannen met davunetide en 64 met placebo, tegenover slechts 16 en 13 vrouwen.

Het gaat om analyses achteraf: de studies waren niet opgezet om mannen en vrouwen te vergelijken, de subgroepen zijn klein, er zijn veel uitkomsten getoetst, en geen van de effecten is in een nieuwe studie bevestigd. Gozes en medeauteurs staan als uitvinders op een octrooiaanvraag voor geslachtsafhankelijk gebruik van davunetide, die in licentie is gegeven aan ExoNavis.

Het ADNP-syndroom, ook wel Helsmoortel-Van der Aa-syndroom genoemd, werd in 2014 beschreven door genetici van de Universiteit Antwerpen, met onder de medeauteurs collega's van het Radboudumc in Nijmegen en andere centra. Het ontstaat door nieuwe (de novo) mutaties in het ADNP-gen en gaat gepaard met een verstandelijke beperking en autisme; het eerste artikel, over tien patiënten, schatte dat ADNP gemuteerd is bij minstens 0,17% van de mensen met autisme. Het idee achter davunetide is dat het het beschermende fragment is van precies het eiwit dat bij deze kinderen niet goed werkt. Op 28 oktober 2026 stond er op ClinicalTrials.gov en in CTIS geen studie met davunetide bij het ADNP-syndroom, en waren er geen gegevens bij kinderen gepubliceerd.

Bijwerkingen en veiligheid

In de studies werd davunetide over het algemeen goed verdragen. De beste gegevens komen uit de PSP-studie, waarin mensen de neusspray tot een jaar lang tweemaal daags gebruikten. Ernstige ongewenste voorvallen kwamen even vaak voor (54 in elke groep), net als overlijden (11 met davunetide, 10 met placebo), en hartfilmpjes en laboratoriumwaarden verschilden niet. Bijwerkingen in de neus kwamen vaker voor: neusbloedingen bij 12% tegenover 8% met placebo, een loopneus bij 10% tegenover 5%, en een onaangenaam gevoel in de neus bij 10% tegenover minder dan 1%. Door bijwerkingen stopten 21 mensen met davunetide, tegenover 12 met placebo, vooral vanwege neusbloedingen of een verstopte neus.

In de schizofreniestudie van 12 weken zagen de onderzoekers geen noemenswaardige bijwerkingen. In de bypassstudie, waarin patiënten tijdens de hartoperatie één intraveneuze dosis kregen, waren de gemelde ongewenste voorvallen de gebruikelijke complicaties van de operatie, en ze kwamen met davunetide niet vaker voor. Drie patiënten overleden, van wie twee met davunetide; de onderzoeker achtte een van die sterfgevallen mogelijk aan het middel gerelateerd, maar een onafhankelijke veiligheidsbeoordeling was het daar niet mee eens.

Volgens de ontwikkelaars vonden studies met herhaalde toediening bij ratten en honden geen schadelijke effecten bij concentraties van ongeveer 500 keer de biologisch werkzame dosis. Wat ontbreekt: geen enkele studie duurde langer dan een jaar, er zijn geen gegevens bij kinderen of tijdens de zwangerschap gepubliceerd, en in alle gepubliceerde studies bij mensen werd davunetide als neusspray of intraveneus infuus gegeven, nooit als injectie onder de huid. NAP van onderzoekskwaliteit is niet de studieformulering, dus de identiteit en zuiverheid ervan rusten op het analysecertificaat.

Veelgestelde vragen

Is davunetide hetzelfde als het NAP-peptide?

Ja. NAP is de laboratoriumnaam van het peptide NAPVSIPQ van acht aminozuren, en davunetide is de officiële generieke naam. AL-108 was de code van de ontwikkelaar voor de neusspray, AL-208 voor de intraveneuze vorm, en CP201 een latere code voor hetzelfde peptide. Wat online als NAP wordt verkocht, is onderzoeksmateriaal, niet de formulering uit de studies.

Werkte davunetide bij progressieve supranucleaire parese (PSP)?

Nee. In de fase 2/3-studie bij 313 patiënten veranderde een jaar davunetide-neusspray de score op de PSP Rating Scale en het dagelijks functioneren niet ten opzichte van placebo, en ook de secundaire eindpunten bewogen niet. Latere heranalyses door de groep die het peptide ontdekte, melden een voordeel bij vrouwen, maar dat zijn subgroepbevindingen achteraf die niet in een nieuwe studie zijn getoetst.

Verbetert davunetide het geheugen?

Dat is niet aangetoond. Bij 144 mensen met een lichte cognitieve stoornis haalde het zijn belangrijkste geheugeneindpunt niet, met alleen signalen op twee afzonderlijke tests, en bij schizofrenie verbeterde het denkvermogen op de belangrijkste testbatterij niet. Geen enkele gepubliceerde studie heeft het als geheugenmiddel bij gezonde mensen getest; beweringen dat het een nootropicum is, rusten op onderzoek bij muizen.

Is davunetide een behandeling voor het ADNP-syndroom?

Nog niet. Het is in de VS (2018) en de EU (2024) aangewezen als weesgeneesmiddel voor het ADNP-syndroom; dat ondersteunt de ontwikkeling, maar is geen goedkeuring. Het bewijs komt tot nu toe uit muizen met Adnp-mutaties, en op 28 oktober 2026 stond er op ClinicalTrials.gov en in het Europese studieregister CTIS geen studie bij kinderen met het ADNP-syndroom.

Is davunetide legaal in Nederland?

Davunetide is in Nederland en elders in de EU geen geregistreerd geneesmiddel, dus het mag niet voor gebruik bij mensen worden verkocht, aangeprezen of verstrekt, en de Europese aanwijzing als weesgeneesmiddel verandert daar niets aan. Handel als onderzoeksmateriaal is een andere status, die onze gids over research-use-only producten in Nederland uitlegt. Voor sporters is het verboden, ongeacht hoe ze eraan komen.

Is davunetide verboden in de sport?

Ja, altijd. Het staat niet bij naam op de dopinglijst van WADA, maar klasse S0 verbiedt elke farmacologische stof die onder geen andere klasse valt en geen actuele goedkeuring voor therapeutisch gebruik bij de mens heeft, uitdrukkelijk ook middelen waarvan de ontwikkeling is gestopt. De lijst voor 2027, die op 1 januari 2027 ingaat, noemt daarbij ook peptiden als voorbeeld. De Nederlandse Dopingautoriteit hanteert dezelfde lijst.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden