Nafarelin

Herkomst en structuur

Nafareline is een aangepaste vorm van gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH, ook LHRH of gonadoreline genoemd), het hormoon van tien aminozuren dat de hypothalamus in pulsen afgeeft om de hypofyse LH en FSH te laten maken. In 1982 beschreven John Nestor en collega's een reeks GnRH-analogen waarin het glycine op positie 6 was vervangen door een omvangrijk, waterafstotend D-aminozuur. De variant met 3-(2-naftyl)-D-alanine was ongeveer 200 keer zo krachtig als natuurlijk GnRH in het onderdrukken van de oestruscyclus van ratten, en hoorde daarmee bij de sterkste analogen die toen bekend waren. Dat peptide is nafareline: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, brutoformule C66H83N17O13, molaire massa ongeveer 1322 g/mol. Net als triptoreline verschilt het alleen op die ene positie van het natuurlijke hormoon.

Het Amerikaanse bedrijf Syntex ontwikkelde het als neusspray, de vorm waarin het wordt verkocht: een oplossing van nafarelineacetaat in een doseerpompje. Slechts een klein deel komt door het neusslijmvlies heen: gemiddeld bereikt 2,8% van een dosis het bloed (spreiding 1,2 tot 5,6%), de bloedspiegel bereikt 10 tot 40 minuten na het sprayen zijn hoogtepunt, en de halfwaardetijd is ongeveer drie uur. Ingeslikt nafareline wordt volgens de productinformatie in het maag-darmkanaal afgebroken en niet opgenomen. Het peptide wordt afgebroken door peptidasen en niet door de cytochroom-P450-enzymen van de lever, en daarom verwacht de productinformatie geen farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen.

Alle geregistreerde producten zijn van Pfizer: Synarel in Nederland, Frankrijk, Spanje, Ierland, Tsjechië en de VS, en Synarela in Duitsland en de Noordse landen, volgens de productlijst van het EMA uit 2021 en het Amerikaanse label.

Hoe het werkt

Natuurlijk GnRH werkt doordat het in pulsen bij de hypofyse aankomt. Nafareline bindt aan dezelfde receptor maar houdt die bezet, waardoor het effect in twee fasen verloopt. Eerst geeft de hypofyse meer LH en FSH af en maken de eierstokken of testikels kortstondig meer geslachtshormonen. Bij dagelijks doorgebruik dooft die stimulatie uit: de hypofysecellen raken ongevoelig, en na drie tot vier weken is de afgifte van geslachtshormonen gedaald. Bij vrouwen daalt het oestrogeen sterk, tot een tijdelijke toestand die op de overgang lijkt, stopt de menstruatie meestal en wordt de eisprong onderdrukt, en oestrogeengevoelig weefsel zoals endometriose en myomen wordt inactief en kan krimpen. Het effect is omkeerbaar: hypofyse en eierstokken werken normaal gesproken binnen vier tot acht weken na het stoppen weer.

Elke toepassing bouwt op een van die fasen. Bij endometriose, myomen en vroegtijdige puberteit gaat het om het stilleggen, en is de eerste piek een nadeel: in de eerste twee maanden hebben sommige vrouwen onregelmatig bloedverlies, en er kunnen cysten in de eierstokken ontstaan, vaak bij vrouwen met polycysteuze eierstokken. Bij ivf houdt de spray de hypofyse rustig terwijl de eierstokken met gonadotrofinen worden gestimuleerd, zodat geen vroegtijdige LH-piek de cyclus verstoort; een hCG-injectie zet daarna de laatste rijping van de eicellen in gang. Omdat de spray alleen werkt zolang hij wordt gebruikt, kan het systeem na overgeslagen doses weer op gang komen, met doorbraakbloedingen of zelfs een eisprong.

Een verstopte neus lijkt weinig uit te maken: in de studies die de productinformatie noemt, had verkoudheid geen relevant effect op de opname. Neussprays tegen een verstopte neus wel: volgens de Nederlandse productinformatie verminderde oxymetazoline, 30 minuten vooraf gesprayd bij mensen met terugkerende rinitis, de opgenomen hoeveelheid met 39% en de piekspiegel met 49%, vergeleken met mensen met een normaal neusslijmvlies.

Is nafareline goedgekeurd?

Ja. Nafareline is een receptgeneesmiddel in een aantal EU-landen en in de VS, met indicaties die per land verschillen.

In de EU is er geen centrale vergunning van het EMA: elk product is toegelaten door een nationale registratieautoriteit. De lijst bij de veiligheidsbeoordeling van het EMA uit 2021 noemt producten van Pfizer in negen EU-landen (Denemarken, Duitsland, Finland, Frankrijk, Ierland, Nederland, Spanje, Tsjechië en Zweden) en in Noorwegen en IJsland. Die beoordeling door het veiligheidscomité van het EMA (PRAC) volgde op aanhoudende meldingen van ovarieel hyperstimulatiesyndroom, deels ernstig, en in oktober 2021 besloot de CMDh, het overleg van de nationale registratieautoriteiten, dat de productinformatie voor dat risico moest waarschuwen als nafareline bij ivf met gonadotrofinen wordt gecombineerd.

In Nederland is Synarel neusspray (Pfizer) sinds 14 oktober 1991 geregistreerd (RVG 15086) en alleen op recept verkrijgbaar, voorgeschreven door een specialist met ervaring in de behandeling van endometriose en myomen. De Nederlandse productinformatie noemt drie toepassingen: matige tot ernstige endometriose; myomen, uitsluitend als behandeling van hooguit drie maanden voor een operatie, om klachten te verlichten en baarmoeder en myomen te verkleinen; en het onderdrukken van de hypofyse voor de ovariële stimulatie bij ivf. Voor vroegtijdige puberteit is het in Nederland niet geregistreerd. Synarel is niet opgenomen in het GVS, het systeem waarmee de basisverzekering geneesmiddelen van de apotheek vergoedt. Bij pijn door endometriose zet het Farmacotherapeutisch Kompas pijnstillers en hormonale anticonceptie of progestagenen voorop, en horen GnRH-agonisten of -antagonisten, met add-backhormonen, in de tweede lijn.

In de VS keurde de FDA Synarel op 13 februari 1990 goed bij endometriose, en op 26 februari 1992 bij centrale pubertas praecox bij kinderen van beide geslachten, een indicatie met de status van weesgeneesmiddel. Volgens het label is de ervaring bij endometriose beperkt tot vrouwen van 18 jaar en ouder die zes maanden werden behandeld. Ivf is in de VS geen goedgekeurde toepassing; het label noemt meldingen van ovarieel hyperstimulatiesyndroom bij dat gebruik. Het huidige label, herzien in november 2025, waarschuwt voor depressie, convulsies, ernstige huidreacties die bij andere GnRH-agonisten zijn gemeld en, bij kinderen, verhoogde druk in de schedel.

Onze shop verkoopt geen nafareline. Nafareline dat als onderzoekschemicalie wordt aangeboden, is geen Synarel: het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt.

Wat het onderzoek laat zien

Het meeste bewijs stamt uit eind jaren tachtig en de jaren negentig, toen nafareline werd vergeleken met danazol, destijds een standaardmiddel bij endometriose, en met andere GnRH-agonisten bij ivf. Slechts één van de studies hieronder had een placebogroep. De belangrijkste resultaten:

• Endometriose tegenover danazol (NEJM 1988): 213 vrouwen bij wie endometriose met een kijkoperatie was vastgesteld, kregen na loting zes maanden lang nafarelinespray in een van twee doseringen of danazoltabletten, dubbelblind met placebospray en placebotabletten. Bij de tweede kijkoperatie was de ziekte in elke groep bij meer dan 80% kleiner geworden; de gemiddelde score daalde van 20,4 naar 11,7 met de lagere dosis nafareline, van 21,9 naar 12,6 met de hogere dosis en van 18,4 naar 10,5 met danazol, zonder significant verschil tussen de groepen. Danazol verlaagde het HDL- en verhoogde het LDL-cholesterol en nafareline niet, maar nafareline gaf vaker opvliegers en minder zin in seks. Van de 149 vrouwen die daarna zwanger probeerden te worden, lukte dat bij 39%, in alle groepen ongeveer even vaak.
• Klachtenvermindering (Amerikaans label): in de studies achter het Amerikaanse label was na zes maanden 60% van de vrouwen op de gebruikelijke dosis nafareline klachtenvrij, had 32% lichte, 7% matige en 1% ernstige klachten. Zes maanden na het stoppen was de helft van de vrouwen die klachtenvrij waren geweest dat nog steeds. Op dag 120 was de menstruatie bij ongeveer 90% gestopt, en binnen drie maanden na het stoppen was die bij alle niet-zwangere vrouwen teruggekeerd.
• Tegenover een depot met leuproreline (J Reprod Med 1997): 192 vrouwen met endometriose kregen na loting en dubbelblind zes maanden lang nafarelinespray met maandelijkse placebo-injecties, of maandelijkse depotinjecties met leuproreline (leuprolide) met placebospray. Beide verminderden klachten en verschijnselen even goed. Het oestradiol bleef hoger met nafareline, en vrouwen op nafareline verloren minder botdichtheid en hadden minder opvliegers.
• Na een operatie, tegenover placebo (Fertil Steril 1997): 109 vrouwen bij wie de endometriose met een kijkoperatie was verkleind, kregen zes maanden nafareline- of placebospray. Van de geanalyseerde vrouwen had 31% op nafareline (15 van de 49) tijdens de follow-up een andere behandeling nodig, tegenover 57% op placebo (25 van de 44), en de mediane tijd tot dat moment was meer dan 24 maanden tegenover 11,7 maanden. De bekkenpijnscores van de vrouwen zelf daalden in beide groepen; het totaaloordeel van de artsen verbeterde alleen bij nafareline.
• Ivf: een meta-analyse uit 2001 onder leiding van onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Pharmacia bundelde negen gerandomiseerde studies met 1.014 vrouwen, van wie 597 nafareline kregen en de meeste anderen busereline. De kans op zwangerschap per embryotransfer was even groot als met de andere GnRH-agonisten, en vrouwen op nafareline hadden minder ampullen gonadotrofinen en minder stimulatiedagen nodig.
• Vroegtijdige puberteit (Amerikaans label): in de studies achter het Amerikaanse label stopte of verminderde de borstontwikkeling bij 82% van de meisjes en de ontwikkeling van de geslachtsdelen bij alle jongens, maar de schaamhaargroei, die grotendeels door de bijnieren wordt gestuurd, bij slechts 54%. Bij alle 69 kinderen die na het stoppen een jaar werden gevolgd, kwam de puberteit weer op gang. De veiligheidsgegevens gaan over 155 kinderen die gemiddeld 41 maanden werden behandeld. Het label beschrijft deze resultaten zonder vergelijkingsgroep.
• Lopende studies (ClinicalTrials.gov, oktober 2026): in Frankrijk wil een fase 3-studie van de Parijse openbare ziekenhuisgroep AP-HP 652 vrouwen insluiten om nafarelinespray te testen als enige ondersteuning van de luteale fase na een trigger met een GnRH-agonist en een verse embryotransfer, tegenover een hCG-trigger met vaginaal progesteron, met een levend geboren kind als belangrijkste uitkomst. In Spanje vergelijkt een studie van Fundación Dexeus, gestart in oktober 2026, nafarelinespray met een triptoreline-injectie als trigger voor de laatste rijping van de eicellen bij naar verwachting 154 vrouwen die hun eicellen laten invriezen.

Bijwerkingen en waarschuwingen

De meeste bijwerkingen komen voort uit het lage oestrogeen. In de Amerikaanse studies tegenover danazol meldde ongeveer 90% van 203 vrouwen op nafareline opvliegers, tegenover ongeveer 70% op danazol, en had ruwweg een op de vijf minder zin in seks, een droge vagina of hoofdpijn; stemmingswisselingen, acne, spierpijn, kleinere borsten en irritatie van het neusslijmvlies kwamen elk bij ongeveer 10 tot 15% voor. De Nederlandse productinformatie, gebaseerd op 282 behandelde volwassenen, noemt daarnaast gewichtstoename, vochtophoping, een vette huid en een ontsteking van het neusslijmvlies (rinitis) als zeer vaak, en depressie, slapeloosheid, tintelingen, een hogere of lagere bloeddruk, overmatige haargroei en allergische reacties als vaak. Danazol gaf meer gewichtstoename, vochtophoping en ongunstige cholesterolveranderingen: aan het eind van de behandeling had 43% van de vrouwen op danazol een laag HDL-cholesterol, tegenover niemand op nafareline.

Botverlies is de belangrijkste grens aan de behandeling. Na zes maanden nafareline was de dichtheid van het sponsachtige bot in de wervels op een CT-scan gemiddeld 8,7% gedaald en de totale botmassa van de wervels 4,3%; na de behandeling herstelden ze maar gedeeltelijk, tot 4,9% en 3,3% onder de beginwaarden. Gemeten met een DEXA-scan daalde de botmassa van de wervelkolom 3,2% en lag die zes maanden later nog 1,4% onder de uitgangswaarde, terwijl de botten van onderarm en hand nauwelijks veranderden. Volgens de productinformatie duurt een kuur zes maanden en wordt een herhaalde kuur afgeraden omdat veiligheidsgegevens ontbreken, vooral bij vrouwen met andere risicofactoren voor botontkalking.

De productinformatie waarschuwt ook dat een depressie kan ontstaan of verergeren, en het Amerikaanse label noemt meldingen na markttoelating van suïcidale gedachten en zelfmoordpogingen. Andere waarschuwingen: convulsies; cysten in de eierstokken in de eerste twee maanden; ovarieel hyperstimulatiesyndroom als nafareline bij ivf met gonadotrofinen wordt gecombineerd; zelden een hypofyseapoplexie (een plotseling infarct van de hypofyse), bij GnRH-agonisten vooral gemeld bij mensen bij wie een hypofyseadenoom werd gevonden, en meestal binnen twee weken na de eerste dosis; en ernstige huidreacties die bij andere GnRH-agonisten zijn gemeld. Het conserveermiddel benzalkoniumchloride kan bij langdurig gebruik zwelling van het neusslijmvlies geven. Nafareline mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Bij 155 kinderen die in de Amerikaanse studies voor vroegtijdige puberteit werden behandeld, kwamen de meeste bijwerkingen in de eerste zes weken, door de eerste hormoonpiek: acne bij 10%, tijdelijke borstvergroting en vaginaal bloedverlies bij elk 8%, en stemmingswisselingen bij 6%; ongeveer 3% stopte vanwege bijwerkingen. Het Amerikaanse label waarschuwt ook voor verhoogde druk in de schedel (pseudotumor cerebri) bij kinderen op GnRH-agonisten, en scans tijdens langdurige behandeling lieten soms veranderingen in de grootte of vorm van de hypofyse zien, waarvan de betekenis onbekend is.

Veelgestelde vragen

Is nafareline (Synarel) verkrijgbaar in Nederland?

Ja, op recept. Synarel neusspray van Pfizer is in Nederland sinds 1991 geregistreerd bij endometriose, bij myomen in de drie maanden voor een operatie en voor het onderdrukken van de hypofyse bij ivf. Voor vroegtijdige puberteit is het hier niet geregistreerd, en het is niet opgenomen in het GVS, het systeem waarmee de basisverzekering geneesmiddelen van de apotheek vergoedt. Nafareline dat als onderzoekschemicalie wordt verkocht, is geen Synarel en mag niet bij mensen worden gebruikt.

Waarom kan nafareline in het begin bloedverlies geven?

Omdat het de hypofyse eerst stimuleert en pas daarna stillegt. In de eerste twee maanden kan die hormoonschommeling onregelmatig bloedverlies geven, dat volgens het Amerikaanse label door de daling van het oestrogeen komt en vanzelf stopt. Gaat een regelmatige menstruatie na twee maanden door, dan wijst het label op overgeslagen doses of een te lage dosis. Bij kinderen met vroegtijdige puberteit kunnen in de eerste maand vaginaal bloedverlies of borstvergroting optreden, die kort daarna weer verdwijnen.

Is nafareline een anticonceptiemiddel?

Nee. Bij de gebruikelijke dosis onderdrukt het meestal de eisprong en stopt de menstruatie, maar volgens het Amerikaanse label is het geen betrouwbare anticonceptie, zeker niet als er doses worden overgeslagen. Buiten ivf schrijven beide labels tijdens de behandeling een niet-hormonale methode voor, en volgens de Nederlandse tekst moet hormonale anticonceptie vooraf worden gestaakt. Zwangerschap moet voor de start zijn uitgesloten, want nafareline mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt: volgens het Amerikaanse label veroorzaakte het bij ratten foetale sterfte en, in een van twee rattenstudies, aangeboren afwijkingen.

Veroorzaakt nafareline botontkalking?

Het maakt de botten dunner zolang het oestrogeen laag is, en dat verlies herstelt maar gedeeltelijk. Na zes maanden was de dichtheid van het sponsachtige bot in de wervels op een CT-scan gemiddeld 8,7% gedaald, en na de behandeling lag die nog 4,9% onder de beginwaarde; DEXA-scans lieten 3,2% verlies zien, waarvan zes maanden na het stoppen nog 1,4% over was. In de studie tegenover een maandelijks depot met leuproreline verloren vrouwen op nafareline minder bot. Volgens de productinformatie duurt een kuur hooguit zes maanden en wordt herhaling afgeraden.

Wat is het verschil tussen nafareline en leuproreline of triptoreline?

Alle drie zijn GnRH-agonisten met dezelfde werking in twee fasen; ze verschillen in toedieningsvorm en geregistreerde toepassingen. Nafareline is een neusspray die elke dag wordt gebruikt, en het effect is binnen vier tot acht weken na de laatste dosis uitgewerkt. Leuproreline en triptoreline zijn injecties, meestal depots met vertraagde afgifte, en zijn ook geregistreerd bij prostaatkanker. In een dubbelblinde studie bij endometriose verminderden nafarelinespray en een maandelijks depot met leuproreline de klachten even goed, met een hoger oestradiol, minder botverlies en minder opvliegers bij nafareline.

Is nafareline verboden in de sport?

Voor mannen wel, altijd, binnen en buiten wedstrijdverband. De dopinglijst 2026 van WADA noemt GnRH en zijn agonistische analoga, met nafareline bij naam, in klasse S2.2.1, testosteronstimulerende peptiden bij mannen. Voor vrouwen is het niet verboden. De Nederlandse vertaling van de lijst door de Dopingautoriteit bevat dezelfde tekst.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden