Leuprorelin (leuprolide)

Herkomst en structuur

Leuproreline is een aangepaste vorm van gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH, ook LHRH of gonadoreline genoemd), het hormoon van tien aminozuren dat de hypothalamus in pulsen afgeeft om de hypofyse LH en FSH te laten maken. Twee wijzigingen onderscheiden het van het natuurlijke hormoon: het glycine op positie 6 is vervangen door D-leucine, en het glycineamide aan het eind is vervangen door een ethylamide aan het proline, waardoor een peptide van negen aminozuren overblijft. De volgorde is pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt, brutoformule C59H84N16O12, molaire massa ongeveer 1209 g/mol. De Amerikaanse labels noemen het krachtiger dan het natuurlijke hormoon.

Het peptide zelf werkt maar kort: na een injectie in een ader is de halfwaardetijd ongeveer drie uur, en via de mond ingenomen werkt het niet. De geneesmiddelen bestaan daarom als dagelijkse onderhuidse injectie of als depot dat het peptide in één, drie, vier of zes maanden afgeeft. Lupron Depot (VS) en Lucrin PDS Depot (Nederland) zijn poeders die vlak voor de injectie tot een suspensie worden gemengd; het poeder van Lupron Depot bestaat uit microbolletjes van een afbreekbaar melkzuurpolymeer, in het maanddepot aangevuld met glycolzuur. Eligard en Fensolvi worden onderhuids ingespoten als vloeibaar polymeer dat uithardt tot een vast depot, Camcevi is een gebruiksklare emulsie van het mesilaatzout, en er is ook een klein implantaat dat onder de huid van de buik wordt geplaatst.

Leuproreline is de internationale generieke naam die in Europa wordt gebruikt (in het Engels leuprorelin); leuprolide is de Amerikaanse naam voor hetzelfde molecuul. Het eerste product, de dagelijkse injectie Lupron, werd in april 1985 in de VS goedgekeurd.

Hoe het werkt

Natuurlijk GnRH werkt doordat het in pulsen binnenkomt. Leuproreline bindt aan dezelfde receptor in de hypofyse en blijft die prikkelen, en het effect verloopt in twee fasen. Eerst komt er een piek: LH en FSH stijgen, en daarmee testosteron en dihydrotestosteron bij mannen of oestron en oestradiol bij vrouwen. In de Amerikaanse studie van het maanddepot steeg het testosteron bij de meeste mannen in de eerste week met 50% of meer. Bij aanhoudende blootstelling reageert de hypofyse niet meer en daalt de afgifte van LH en FSH. Binnen twee tot vier weken zakt het testosteron tot castratieniveau (onder 50 ng/dl) en het oestrogeen tot postmenopauzaal niveau, en volgens het Amerikaanse label bleef het testosteron bij mannen met prostaatkanker meer dan vijf jaar op castratieniveau.

Na het stoppen verdwijnt de onderdrukking weer. In de Amerikaanse studie van het maanddepot bij vroegtijdige puberteit had 87,9% van de nagevolgde kinderen zes maanden na de laatste injectie weer een puberaal LH-niveau, en volgens het Farmacotherapeutisch Kompas bleek de onderdrukking van de vrouwelijke vruchtbaarheid na maximaal zes maanden onafgebroken gebruik volledig omkeerbaar.

Elke geregistreerde toepassing berust op het stilleggen. Prostaatkanker is afhankelijk van testosteron, endometriose en myomen van oestrogeen, hormoongevoelige borstkanker voor de menopauze van oestrogeen uit de eierstokken, en centrale pubertas praecox van een hypofyse die te vroeg is aangeslagen. De piek is het nadeel. Bij mannen met prostaatkanker kan die de klachten tijdelijk verergeren, en daarom adviseert het Farmacotherapeutisch Kompas om in de eerste weken een anti-androgeen te overwegen. Bij meisjes die voor vroegtijdige puberteit worden behandeld, kan de piek in de eerste maand bloedverlies of spotting geven, zoals bij 7 van de 36 meisjes (19,4%) die nog niet ongesteld waren geweest in de Amerikaanse studie van het maanddepot.

Is leuproreline goedgekeurd?

Ja. Leuproreline is een receptgeneesmiddel in de EU en de VS, met indicaties die per product en per land verschillen.

In de EU zijn de meeste leuprorelineproducten door nationale registratieautoriteiten toegelaten. De uitzondering is Camcevi (Accord), een gebruiksklaar zesmaandsdepot dat op 24 mei 2022 een EU-brede handelsvergunning kreeg voor hormoonafhankelijke gevorderde prostaatkanker en, samen met radiotherapie, voor hoogrisico gelokaliseerde en lokaal gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker. Het EMA beoordeelde het als hybride geneesmiddel, met Eligard als referentieproduct.

In Nederland is leuproreline alleen op recept verkrijgbaar, en voor vergoeding gelden de voorwaarden uit bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Het Farmacotherapeutisch Kompas noemt Lucrin PDS Depot (AbbVie: 3,75 mg, 11,25 mg en 30 mg), Eligard (Recordati: 7,5 mg, 22,5 mg en 45 mg), Camcevi (Accord: 21 mg en 42 mg) en een implantaat van 5 mg van verschillende fabrikanten. De depots mogen alleen worden klaargemaakt en toegediend door zorgverleners die met de procedure bekend zijn.

Leuproreline die als onderzoekschemicalie wordt verkocht, is geen van deze producten. Het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt. De goedkeuringen hieronder gaan alleen over de geregistreerde producten.

• Nederland: alle vier de producten zijn geregistreerd bij hoogrisico gelokaliseerde en lokaal uitgebreide testosterongevoelige prostaatkanker, met of zonder radiotherapie, en bij gemetastaseerde prostaatkanker. Lucrin is daarnaast geregistreerd bij matige tot ernstige endometriose, bij myomen voor een operatie waarbij de myomen of de baarmoeder worden verwijderd, als adjuvante behandeling van oestrogeenreceptorpositieve borstkanker bij vrouwen voor de menopauze, en bij idiopathische pubertas praecox bij meisjes jonger dan 9 en jongens jonger dan 10 jaar. Het Kompas beschrijft ook het gebruik om de hypofyse stil te leggen voor ovariële stimulatie bij ivf, maar ivf hoort niet bij de Nederlandse indicaties.
• VS: de dagelijkse injectie Lupron werd op 9 april 1985 goedgekeurd bij gevorderde prostaatkanker; het merk is uit de handel, maar generieke dagelijkse injecties zijn er nog. Het maanddepot Lupron Depot 7,5 mg volgde op 26 januari 1989, later aangevuld met depots voor 3, 4 en 6 maanden. Een maanddepot van 3,75 mg, goedgekeurd op 22 oktober 1990, en een driemaandsdepot van 11,25 mg zijn geregistreerd bij endometriose, alleen of met norethisteronacetaat als add-backtherapie, en, samen met ijzer, bij bloedarmoede door myomen voor een operatie. Lupron Depot-Ped voor centrale pubertas praecox werd op 16 april 1993 goedgekeurd en bestaat nu als depot voor 1, 3 en 6 maanden, voor kinderen vanaf 1 jaar. Eligard, dat onderhuids wordt gegeven, werd op 23 januari 2002 goedgekeurd, Fensolvi bij vroegtijdige puberteit vanaf 2 jaar op 1 mei 2020, en Camcevi (42 mg elke zes maanden) op 25 mei 2021, met een driemaandsversie van 21 mg (Camcevi ETM) op 25 augustus 2025. Geen enkel Amerikaans leuprolideproduct is goedgekeurd voor borstkanker of ivf.

Wat het onderzoek laat zien

Het bewijs komt uit veertig jaar registratiestudies, de meeste open en zonder vergelijkingsgroep, en uit een handvol gerandomiseerde studies waarin leuproreline met een andere behandeling werd vergeleken. De belangrijkste resultaten:

• Prostaatkanker, tegenover oestrogeen (NEJM 1984): 199 mannen met gemetastaseerde prostaatkanker kregen na loting een dagelijkse injectie leuprolide of tabletten diethylstilbestrol (DES). De tumor reageerde of bleef stabiel bij 86% en 85%. Leuprolide gaf minder pijnlijke borstvorming, misselijkheid en vochtophoping en minder bloedstolsels, al was dat laatste verschil niet statistisch significant, maar meer opvliegers. De overleving na één jaar was 87% tegenover 78%, ook geen significant verschil.
• Registratiestudies van de depots (Amerikaanse labels): open studies met 49 tot 151 mannen per formulering, de meeste zonder vergelijkingsgroep. Met het maanddepot van 7,5 mg bereikte 94% van 54 beoordeelbare mannen binnen 30 dagen castratieniveau. Met het zesmaandsdepot van 45 mg bleef het testosteron van week 4 tot week 48 op castratieniveau bij naar schatting 93,4% van 148 mannen. De onderhuidse Eligard-depots brachten 94 tot 99% van de mannen op dag 28 onder 50 ng/dl, en Camcevi 98,5% van 137 mannen in week 4.
• Endometriose: in twee gecontroleerde studies verlichtte het maanddepot van 3,75 mg gedurende zes maanden (166 vrouwen) de pijn en verkleinde het de endometriosehaarden ongeveer even goed als danazol 800 mg per dag. In een gerandomiseerde studie van een jaar bij 201 vrouwen (Obstet Gynecol 1998) verlaagde leuproreline alleen de botdichtheid in de wervelkolom met 6,3%, terwijl dagelijks 5 mg norethisteronacetaat erbij (add-backtherapie) de botdichtheid behield en de bekkenpijn toch verlichtte.
• Myomen met bloedarmoede (Amerikaans label): vrouwen kregen ijzer met het maanddepot van 3,75 mg (104 vrouwen) of alleen ijzer (98 vrouwen). Na 12 weken bereikte 75% tegenover 49% een hemoglobine van minstens 12 g/dl en een hematocriet van minstens 36%. Baarmoeder en myomen werden kleiner, maar bij 46 vrouwen die werden nagevolgd, had de baarmoeder na gemiddeld 8,3 maanden weer de oorspronkelijke grootte.
• Borstkanker, TABLE (J Clin Oncol 2007): 599 pre- of perimenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve, klierpositieve vroege borstkanker kregen een driemaandsdepot leuproreline of CMF-chemotherapie. Na een mediane follow-up van 5,8 jaar was de recidiefvrije overleving vergelijkbaar (hazardratio 1,19; 95%-BI 0,94 tot 1,51), en een verkennende analyse van de totale overleving viel uit in het voordeel van leuproreline. Opvliegers en zweten kwamen in het begin vaker voor met leuproreline, misselijkheid, braken en haaruitval met chemotherapie.
• Centrale pubertas praecox (Amerikaanse labels, zonder onbehandelde controlegroep): in een gerandomiseerde studie van twee driemaandsdepots bij 84 kinderen van 1 tot 11 jaar bleef het piek-LH van maand 2 tot maand 6 onderdrukt bij 95% met 30 mg en bij ongeveer vier op de vijf met 11,25 mg. In de studie van het maanddepot werden 55 kinderen ongeveer vier jaar behandeld; na één maand was 96% onderdrukt, en de 33 kinderen die tot hun (bijna) definitieve lengte werden gevolgd, kwamen uit op een gemiddelde lengte-SDS van -0,2. Het onderhuidse zesmaandsdepot Fensolvi onderdrukte het LH bij 87% van 62 kinderen in maand 6.
• Puberteitsremming bij transgender jongeren (off-label): een retrospectieve studie bij 30 transgender jongeren die met leuprolide of een histreline-implantaat werden behandeld, vond dat LH, FSH en testosteron ongeveer even sterk werden onderdrukt als bij kinderen met pubertas praecox, al bleef het oestradiol hoger bij wie bij de geboorte als meisje was geregistreerd. Een systematische review uit 2024 van 50 studies naar puberteitsremming bij genderdysforie beoordeelde er maar één als van hoge kwaliteit: de puberteit werd betrouwbaar geremd en de botdichtheid daalde tijdens de behandeling, maar over de effecten op genderdysforie, mentale gezondheid of cognitieve ontwikkeling viel niets te concluderen.

Vergeleken met andere GnRH-middelen

Leuproreline hoort bij de GnRH-agonisten, met triptoreline, gosereline, nafareline en busereline, en die werken allemaal op dezelfde manier: eerst een piek, dan stillegging. Leuproreline en triptoreline zijn in een gerandomiseerde studie bij mannen met prostaatkanker rechtstreeks vergeleken; die studie staat beschreven in ons artikel over triptoreline. De GnRH-antagonisten, degarelix als injectie en relugolix als tablet, blokkeren de receptor juist, zodat het testosteron daalt zonder piek. Leuprolide was de vergelijker in twee grote studies met deze antagonisten:

• HERO (NEJM 2020): 930 mannen met gevorderde prostaatkanker kregen 48 weken lang relugolix als tablet (622) of elke drie maanden leuprolide (308). Het testosteron bleef de hele periode op castratieniveau bij 96,7% met relugolix tegenover 88,8% met leuprolide, en op dag 4 was het op castratieniveau bij 56,0% met relugolix en bij niemand met leuprolide. Ernstige cardiovasculaire voorvallen kwamen voor bij 2,9% tegenover 6,2% (hazardratio 0,46; 95%-BI 0,24 tot 0,88). Negentig dagen na het stoppen was het gemiddelde testosteron 288,4 ng/dl na relugolix en 58,6 ng/dl na leuprolide, in een subgroep van 184 mannen.
• PRONOUNCE (Circulation 2021): 545 mannen met prostaatkanker en bekende atherosclerotische hart- en vaatziekte kregen na loting 12 maanden degarelix of leuprolide. De studie werd voortijdig gestopt omdat de inclusie traag verliep en er minder voorvallen waren dan verwacht. Ernstige cardiovasculaire voorvallen kwamen voor bij 5,5% met degarelix en 4,1% met leuprolide (hazardratio 1,28; 95%-BI 0,59 tot 2,79), geen significant verschil. Volgens de auteurs is nog altijd onduidelijk of agonisten of antagonisten veiliger zijn voor hart en vaten.

Bijwerkingen en waarschuwingen

De meeste bijwerkingen komen voort uit de verlaagde geslachtshormonen. In de belangrijkste Amerikaanse studies van de vier sterktes van Lupron Depot bij prostaatkanker had 47 tot 59% van de mannen opvliegers, en met het driemaandsdepot had 20,2% kleinere testikels. Van 166 vrouwen met endometriose op het maanddepot van 3,75 mg had 84% opvliegers (57% met danazol, 29% met placebo), 32% hoofdpijn, 28% vaginitis, 22% depressie of stemmingswisselingen en 11% minder zin in seks. Bij kinderen die voor vroegtijdige puberteit werden behandeld, waren pijn op de injectieplaats, hoofdpijn en stemmingsveranderingen het meest gemeld.

Botverlies begrenst de behandeling bij vrouwen: met alleen leuproreline daalde de botdichtheid in de wervelkolom met 3,2% na zes maanden en met 6,3% na een jaar, en daarom is de behandelduur bij endometriose en myomen beperkt en wordt bij langere behandeling add-backtherapie gegeven. Volgens het Kompas bleek het verlies na een kuur van zes maanden omkeerbaar. Ook bij mannen maakt langdurige medicamenteuze castratie de botten dunner, en het Kompas noemt osteoporose bij langdurig gebruik (zes tot twaalf maanden).

In de eerste weken kan de testosteronpiek prostaatkanker verergeren, met botpijn, zenuwklachten, bloed in de urine, een blokkade van de urinewegen en, bij mannen met uitzaaiingen in de wervels, beknelling van het ruggenmerg die tot verlamming kan leiden. De labels waarschuwen ook voor een hogere bloedsuiker en diabetes, verhoogde bloedvetten, leververvetting, een hoger risico op hartinfarct, plotselinge hartdood en beroerte bij mannen, een verlengd QT-interval op het ecg, convulsies, depressie die ernstig kan zijn, ernstige huidreacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson en DRESS en, zelden, een bloeding in een onbekend hypofyseadenoom (hypofyseapoplexie), meestal binnen twee weken na de eerste dosis en soms al binnen het eerste uur.

Bij kinderen waarschuwen de labels voor veranderingen in stemming en gedrag, zoals huilen, prikkelbaarheid en agressie, en voor idiopathische intracraniële hypertensie (verhoogde druk in de schedel, met hoofdpijn en zichtproblemen), die het Kompas ook bij volwassenen noemt. De Nederlandse informatie noemt een verschoven groeischijf boven in het dijbeen na het stoppen van de behandeling, terwijl de piekbotmassa in de late adolescentie niet beïnvloed lijkt te worden. Leuproreline kan een ongeboren kind schaden en is niet bedoeld voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Veelgestelde vragen

Is leuproreline in Nederland verkrijgbaar?

Ja, als receptgeneesmiddel. Lucrin PDS Depot, Eligard, Camcevi en een leuproreline-implantaat zijn geregistreerd, alle voor prostaatkanker, en Lucrin ook voor endometriose, myomen, borstkanker voor de menopauze en vroegtijdige puberteit. Voor vergoeding gelden de voorwaarden uit bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Leuproreline die als onderzoekschemicalie wordt verkocht, is geen geregistreerd geneesmiddel en mag niet bij mensen worden gebruikt.

Zijn leuproreline, leuprolide, Lupron en Lucrin hetzelfde?

Ze bevatten hetzelfde molecuul. Leuproreline is de internationale naam die in Europa wordt gebruikt (in het Engels leuprorelin) en leuprolide de Amerikaanse naam. Lupron Depot is het Amerikaanse merk van de intramusculaire depots, Lucrin de naam van het product van AbbVie in Nederland, en Eligard, Fensolvi en Camcevi zijn andere formuleringen, die onderhuids worden gegeven. De producten verschillen in afgifteduur, dus de sterktes zijn niet uitwisselbaar: het Amerikaanse label waarschuwt dat ze niet bij elkaar op te tellen zijn.

Is leuproreline verboden in de sport?

Voor mannen wel, altijd, binnen en buiten wedstrijdverband. De dopinglijst 2026 van WADA noemt GnRH en zijn agonistische analoga, met leuproreline bij naam, in klasse S2.2.1, testosteronstimulerende peptiden bij mannen. Voor vrouwen is het niet verboden. De Nederlandse vertaling van de lijst door de Dopingautoriteit bevat dezelfde klasse.

Waarom stijgt testosteron eerst door leuproreline?

Omdat het een agonist is: het prikkelt de GnRH-receptor eerst, waardoor LH en testosteron stijgen, bij de meeste mannen in de eerste week van de Amerikaanse studie van het maanddepot met 50% of meer. Pas als de hypofyse niet meer reageert, daalt het testosteron, tot castratieniveau binnen twee tot vier weken. Bij prostaatkanker kan deze opflakkering de klachten tijdelijk verergeren, en daarom adviseert het Farmacotherapeutisch Kompas om bij de start een anti-androgeen te overwegen. GnRH-antagonisten zoals degarelix en relugolix verlagen het testosteron zonder deze piek.

Is leuproreline (Lupron) een puberteitsremmer?

Ja, het is een van de GnRH-agonisten die als puberteitsremmer worden gebruikt. De geregistreerde toepassing is centrale pubertas praecox, een puberteit die de hersenen te vroeg in gang zetten: in Nederland is Lucrin geregistreerd voor meisjes jonger dan 9 en jongens jonger dan 10 jaar, en in de VS is Lupron Depot-Ped goedgekeurd vanaf 1 jaar en Fensolvi vanaf 2 jaar. Off-label is leuprolide ook gebruikt om de puberteit van transgender jongeren te pauzeren. Een systematische review uit 2024 vond het bewijs voor puberteitsremming bij genderdysforie te zwak voor conclusies over genderdysforie of mentale gezondheid, en zag dat de botdichtheid tijdens de behandeling daalde.

Geeft leuproreline botverlies?

Ja, omdat het oestrogeen en testosteron verlaagt. In de Amerikaanse endometriosestudies daalde de botdichtheid in de wervelkolom met 3,2% na zes maanden en met 6,3% na een jaar met alleen leuproreline, terwijl dagelijks norethisteronacetaat als add-backtherapie het verlies grotendeels voorkwam. Daarom is de behandelduur bij endometriose en myomen beperkt, in Nederland tot maximaal zes maanden. Ook mannen die lang voor prostaatkanker worden behandeld, verliezen bot, en het Kompas noemt osteoporose bij langdurig gebruik (zes tot twaalf maanden).

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden