Cetrorelix

Herkomst en structuur

Cetrorelix is een GnRH-antagonist: een synthetisch peptide dat de receptor voor gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH, ook LHRH of gonadoreline genoemd) in de hypofyse bezet zonder die te activeren. Het werd in 1988 voor het eerst beschreven door een team rond de peptidechemicus S. Bajusz in het Endocrine, Polypeptide and Cancer Institute van Andrew Schally in New Orleans. Oudere antagonisten konden zwellingen en het vrijkomen van histamine veroorzaken, en bij ratten dodelijke ademhalingsproblemen. De nieuwe reeks, met een neutraal D-citrulline op positie 6, had die giftige effecten niet, en een van die stoffen, met de code SB-75, werd cetrorelix.

Net als natuurlijk GnRH telt het tien aminozuren, maar vijf daarvan zijn D-aminozuren en de bouwstenen op positie 1, 2, 3, 6 en 10 wijken af van het natuurlijke hormoon: Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2, brutoformule C70H92ClN17O14, molaire massa ongeveer 1431 g/mol. Het Duitse bedrijf ASTA Medica vroeg in februari 1998 de Europese vergunning aan, toen het middel nog nergens ter wereld was toegelaten. Tegenwoordig ligt de Europese vergunning voor Cetrotide bij Merck Europe B.V. in Amsterdam en de Amerikaanse bij EMD Serono.

Cetrotide is een gevriesdroogd poeder dat vlak voor een injectie onder de huid wordt opgelost in het meegeleverde water. Een sterkere variant voor eenmalige toediening, bedoeld om ongeveer vier dagen te overbruggen, hoorde bij de oorspronkelijke vergunning; die werd in 2014 uit de Europese vergunning geschrapt en is in de VS niet meer in de handel. Ceziboe van Sun Pharmaceutical bevat dezelfde dagsterkte als kant-en-klare oplossing in een voorgevulde spuit.

Hoe het werkt

In een natuurlijke cyclus geeft de hypothalamus GnRH in pulsen af en antwoordt de hypofyse met LH en FSH. Rond het midden van de cyclus zet het stijgende oestradiol uit de groeiende follikel een grote LH-piek in gang, waardoor de follikel zijn eicel loslaat en een corpus luteum wordt. Bij ovariële stimulatie voor ivf groeien veel follikels tegelijk en stijgt het oestradiol snel, zodat de piek te vroeg kan komen. De eicellen kunnen dan vrijkomen voordat ze bij de follikelpunctie kunnen worden verzameld, en dan moet de cyclus soms worden afgebroken.

Cetrorelix concurreert met GnRH om de receptor en blokkeert die. Volgens het Amerikaanse label begint het LH ongeveer één tot twee uur na een injectie te dalen, het FSH minder sterk, en is er geen aanvankelijke hormoonafgifte zoals bij GnRH-agonisten. De blokkade houdt alleen aan zolang het middel aanwezig is: dagelijkse injecties houden die in stand, en na het stoppen is het effect volledig omkeerbaar. Na een injectie onder de huid komt ongeveer 85% in het bloed, en de Europese productinformatie noemt een terminale halfwaardetijd van ongeveer 30 uur.

Die snelheid veranderde de opzet van ivf. In het oudere lange protocol wordt al in de tweede helft van de voorgaande cyclus een GnRH-agonist zoals triptoreline of busereline gestart, tot de hypofyse ongevoelig is geworden; pas daarna begint de stimulatie. In een antagonistprotocol begint de stimulatie met FSH of hMG aan het begin van de cyclus en komt de antagonist er pas na enkele dagen bij, wanneer een voortijdige piek mogelijk wordt. Omdat de hypofyse zelf niet ongevoelig is gemaakt, kan de laatste rijping van de eicellen daarna worden opgewekt met hCG of met één dosis van een GnRH-agonist zoals triptoreline, wat de kans op ovariële overstimulatie verkleint; ons artikel over triptoreline bespreekt dat bewijs.

Cetrorelix hoort bij een kleine groep GnRH-antagonisten. Ganirelix wordt bij ivf op dezelfde manier gebruikt, terwijl degarelix, als injectie, en relugolix, als tablet, het testosteron verlagen bij prostaatkanker.

Is cetrorelix goedgekeurd?

Ja, voor één doel. In de EU is het toegelaten om een voortijdige eisprong te voorkomen bij vrouwen die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan, gevolgd door een follikelpunctie en kunstmatige voortplanting; het Amerikaanse label spreekt van het remmen van voortijdige LH-pieken bij vrouwen die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan. Geen van beide labels geldt voor mannen of voor andere aandoeningen.

In Nederland is cetrorelix alleen op recept verkrijgbaar, en volgens de productinformatie mag alleen een specialist met ervaring in vruchtbaarheidsbehandeling het voorschrijven. Naast Cetrotide, met zijn centrale EU-vergunning, staat Ceziboe in het register, dat het CBG op 9 december 2020 registreerde na een decentrale procedure onder Nederlandse leiding. Omdat beide producten op het moment van injecteren een eenvoudige waterige oplossing zijn, accepteerden de beoordelaars Ceziboe zonder aparte bio-equivalentiestudie. Sinds 1 januari 2014 wordt cetrorelix, net als de andere fertiliteitshormonen, betaald als onderdeel van de vruchtbaarheidszorg in het ziekenhuis en niet meer via het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) van de apotheek.

Wij verkopen geen cetrorelix, en dit artikel gaat alleen over de geregistreerde geneesmiddelen. Cetrorelix dat als laboratoriumchemicalie wordt aangeboden, heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt.

• EU: de Europese Commissie liet Cetrotide op 13 april 1999 toe, als dagelijkse injectie en als sterkte voor eenmalige toediening, en daarmee was het de eerste GnRH-antagonist op de Europese markt. De sterkte voor eenmalige toediening werd in 2014 uit de vergunning geschrapt. In augustus 2022 waarschuwde een brief aan zorgverleners voor een tijdelijk tekort; volgens de tekortenpagina van het EMA, voor het laatst bijgewerkt in februari 2023, is dat opgelost.
• VS: de FDA keurde Cetrotide goed op 11 augustus 2000 (NDA 021197); ganirelix was een jaar eerder goedgekeurd, op 29 juli 1999. De sterkte voor eenmalige toediening is van de markt. Het eerste generieke cetrorelix werd op 12 augustus 2022 goedgekeurd, en tussen april 2024 en april 2026 volgden er nog vijf.
• Sport: de dopinglijst 2026 van WADA noemt cetrorelix en GnRH-antagonisten nergens. Klasse S2.2.1 verbiedt GnRH en zijn agonistische analoga bij mannen, omdat die de aanmaak van testosteron stimuleren.

Wat het onderzoek laat zien

Het meeste onderzoek naar cetrorelix gaat over ivf, waar het wordt vergeleken met andere manieren om een voortijdige piek te voorkomen en niet met geen behandeling. De meeste registratiestudies waren open, vanwege de manier waarop de behandelingen worden gegeven. De belangrijkste resultaten:

• Registratiestudies (beoordeling door het EMA): negen fase 2- en fase 3-studies gaven cetrorelix aan 878 vrouwen. In de drie hoofdstudies, waarin 770 vrouwen werden geëvalueerd, had meer dan 95% van de vrouwen op cetrorelix geen voortijdige LH-piek of bereikte de dag van de hCG-trigger, ongeveer evenveel als met busereline-neusspray of een triptorelinedepot. Het zwangerschapspercentage was lager: 23% van 649 vrouwen op cetrorelix tegenover 32% van 121 vrouwen op de agonisten. Het Europese comité besprak dat verschil in december 1998 met het bedrijf tijdens een hoorzitting; het viel statistisch niet te toetsen, centra en de uitgangsprognose van de vrouwen verschilden, en het comité vond de resultaten in lijn met gepubliceerde gegevens over agonistprotocollen.
• Rechtstreekse vergelijkingen in die studies: tegenover busereline bereikte 96,3% van 188 vrouwen op dagelijkse cetrorelix en 90,6% van 85 vrouwen op busereline de dag van de hCG-trigger, na gemiddeld 5,7 dagen cetrorelix. Tegenover een triptorelinedepot telde 97,4% van 115 vrouwen met de eenmalige dosis en 97,2% van 36 vrouwen op triptoreline als responder; de stimulatie was korter met cetrorelix (9,4 tegenover 10,7 dagen) en vergde minder ampullen hMG (24,3 tegenover 35,6).
• Cochrane-review (2016), over cetrorelix en ganirelix samen: 73 gerandomiseerde studies met 12.212 vrouwen vergeleken antagonistprotocollen met het lange agonistprotocol. Voor een levend geboren kind was er geen duidelijk verschil (oddsratio 1,02; 95%-BI 0,85 tot 1,23; 12 studies, 2.303 vrouwen): een veronderstelde 29% met een agonist komt overeen met 25 tot 33% met een antagonist. Ovarieel hyperstimulatiesyndroom kwam minder vaak voor (oddsratio 0,61; 95%-BI 0,51 tot 0,72; 36 studies, 7.944 vrouwen), van een veronderstelde 11% naar 6 tot 9%. Cycli werden minder vaak afgebroken wegens dreigend OHSS (oddsratio 0,47), maar vaker wegens een te zwakke reactie (oddsratio 1,32). De auteurs beoordeelden het bewijs als van matige kwaliteit.
• Richtlijn: de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) beveelt voor de algemene ivf- en icsi-populatie het GnRH-antagonistprotocol aan boven agonistprotocollen, gezien de vergelijkbare werkzaamheid en de grotere veiligheid. Het is een sterke aanbeveling, voor het eerst gedaan in 2019 en gehandhaafd in de herziening van 2025.
• Cetrorelix tegenover ganirelix (Fertil Steril 2005): 185 vrouwen in 16 Amerikaanse klinieken kregen via loting één injectie cetrorelix of dagelijks ganirelix zodra de grootste follikel 14 mm had bereikt. In geen van beide groepen had een vrouw een voortijdige LH-piek, en zwangerschap en andere ivf-resultaten verschilden niet significant; cetrorelix vergde minder injecties.
• De startdag (Hum Reprod 2013): een multicentrische studie onder leiding van het UMC Utrecht verdeelde 617 vrouwen via loting over een start met dagelijks Cetrotide op cyclusdag 2, tegelijk met FSH, of op de gebruikelijke dag 6. Vroeg starten leverde niets op: 21,5% tegenover 24,0% kreeg een levend geboren kind na de verse cyclus, en 26,7% tegenover 29,9% als ingevroren embryo's werden meegeteld, verschillen die niet significant waren. De studie werd voortijdig gestopt, en de onderzoekers concludeerden dat de extra injecties niet te rechtvaardigen waren.

Onderzocht buiten de ivf

Omdat het de geslachtshormonen snel verlaagt, is cetrorelix ook buiten de vruchtbaarheidszorg geprobeerd, in veel hogere doses en als zout met vertraagde afgifte. In dierstudies uit de Europese beoordeling remde het de groei van borsttumoren in rat- en muismodellen, maar geen van de studies bij mensen leidde tot een goedkeuring. Het grootste programma betrof mannen met een vergrote prostaat:

• Vergrote prostaat (BPH): Aeterna Zentaris voerde drie fase 3-studies uit met cetrorelixpamoaat, in de spier geïnjecteerd. In de placebogecontroleerde studie, vooral in de VS en Canada (667 mannen), daalde de klachtenscore (IPSS) na een jaar met 4,0 en 3,7 punten bij twee cetrorelixschema's en met 3,8 punten bij placebo; de studie werd gestopt omdat ze haar hoofddoel niet haalde.
• De placebogecontroleerde Europese studie (420 mannen, in 54 centra, waaronder negen in Nederland, van Amsterdam en Leiden tot Maastricht en Winterswijk) vond dalingen van 6,2 en 5,1 punten tegenover 5,7 bij placebo, en geen van beide cetrorelixschema's verschilde significant van placebo. Een derde, open studie bij 528 mannen had geen controlegroep.
• Hoge doses: volgens het Amerikaanse label gaven eenmalige doses ver boven de ivf-dosis, bij patiënten die voor andere aandoeningen werden behandeld, geen tekenen van overdosering, en het label vermeldt één ernstige anafylactische reactie na zeven maanden dagelijkse behandeling in een studie die niets met vruchtbaarheid te maken had.

Bijwerkingen en waarschuwingen

In ivf-studies werd cetrorelix goed verdragen, en de meeste bijwerkingen zijn plaatselijk. Roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats kwamen in klinische studies voor bij 9,4% van de vrouwen die de dagelijkse injecties kregen, meestal licht en kortdurend. Misselijkheid en hoofdpijn komen soms voor; in de studiegegevens van 949 vrouwen die het Amerikaanse label samenvat, werden ze gemeld door 1,3% en 1,1%. Licht tot matig ovarieel hyperstimulatiesyndroom komt vaak voor, maar de productinformatie rekent het tot de risico's van de stimulatie zelf en niet van cetrorelix; in dezelfde gegevens had 3,5% matig of ernstig OHSS. Leverenzymen stegen bij 1 tot 2% van de vrouwen tot hooguit drie keer de bovengrens van normaal, met onduidelijke betekenis.

Het ernstige risico is allergie. Systemische allergische en pseudo-allergische reacties, waaronder levensbedreigende anafylaxie, komen soms voor en zijn al bij de eerste dosis opgetreden. Daarom wordt de eerste injectie onder medisch toezicht gegeven, en de productinformatie adviseert daarna 30 minuten observatie. Toen het EMA de eerste meldingen na de marktintroductie beoordeelde, hadden alle gevallen een voorgeschiedenis van allergische aanleg, en de productinformatie raadt gebruik af bij vrouwen met ernstige allergische aandoeningen.

Cetrorelix mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, bij borstvoeding of bij een ernstig verminderde nierfunctie, en het is niet onderzocht bij lever- of nierziekten. Bij drachtige ratten en konijnen leidde het tot verlies van de embryo's, een direct gevolg van de hormoononderdrukking. Een follow-up van 316 kinderen die na behandeling met cetrorelix werden geboren, wees niet op meer aangeboren afwijkingen, al zijn die gegevens beperkt. Buiten de ivf verlaagt het bij vrouwen het oestrogeen, met opvliegers en onttrekkingsbloedingen, en bij mannen het testosteron, waarbij in een vroege prostaatstudie opvliegers en impotentie werden gemeld.

Veelgestelde vragen

Is Cetrotide in Nederland verkrijgbaar en wordt het vergoed?

Ja, op recept, via een fertiliteitskliniek. Cetrotide en het kant-en-klare Ceziboe zijn in Nederland geregistreerd om bij ivf of icsi een voortijdige eisprong te voorkomen. Sinds 1 januari 2014 wordt cetrorelix, net als de andere fertiliteitshormonen, betaald als onderdeel van de vruchtbaarheidsbehandeling in het ziekenhuis en niet via de apotheek en het GVS. Wij verkopen geen cetrorelix.

Wat is het verschil tussen cetrorelix en ganirelix (Orgalutran)?

Beide zijn GnRH-antagonisten die tijdens ivf op dezelfde manier als dagelijkse injectie worden gegeven. Cetrotide is een poeder dat vlak voor de injectie met water wordt gemengd, terwijl Orgalutran en de generieke ganirelixproducten kant-en-klare oplossingen zijn; met Ceziboe bestaat cetrorelix nu ook kant-en-klaar. In een gerandomiseerde studie bij 185 vrouwen in de VS kwam er geen voortijdige LH-piek voor, niet met één dosis van 3 mg cetrorelix en niet met dagelijks ganirelix, en verschilde het zwangerschapspercentage niet significant. Cetrotide kwam in 1999 als eerste op de Europese markt, terwijl in de VS ganirelix een jaar eerder werd goedgekeurd dan Cetrotide.

Wat is het verschil tussen het antagonistprotocol en het lange protocol bij ivf?

In het lange protocol begint een GnRH-agonist al in de tweede helft van de voorgaande cyclus en legt die de hypofyse stil voordat de stimulatie start. In het antagonistprotocol begint de stimulatie aan het begin van de cyclus en komt een antagonist zoals cetrorelix er na enkele dagen bij, omdat die binnen uren werkt. Een Cochrane-review van 73 studies vond met antagonisten een vergelijkbare kans op een levend geboren kind en minder ovarieel hyperstimulatiesyndroom, en de ESHRE-richtlijn beveelt het antagonistprotocol aan voor de algemene ivf- en icsi-populatie.

Is cetrorelix verboden in de sport?

Het staat niet op de dopinglijst 2026 van WADA. Klasse S2.2.1 verbiedt alleen voor mannen, en altijd, GnRH en zijn agonistische analoga, zoals busereline, leuproreline en triptoreline, als testosteronstimulerende peptiden. Cetrorelix is een antagonist die LH en testosteron juist verlaagt, en GnRH-antagonisten worden nergens op de lijst genoemd. De Nederlandse vertaling van de lijst door de Dopingautoriteit bevat dezelfde tekst.

Verlaagt cetrorelix testosteron bij mannen?

Ja. In studies bij gezonde mannen verlaagde het LH, FSH en testosteron, sterker naarmate de dosis hoger was, en bij hogere doses daalde het testosteron tot castratieniveau. Voor mannen is er geen goedgekeurde toepassing: het werd onderzocht bij een vergrote prostaat, maar twee placebogecontroleerde fase 3-studies vonden geen voordeel boven placebo, en in een eerdere prostaatstudie werden opvliegers en impotentie gemeld.

Wat zijn de bijwerkingen van Cetrotide?

Vooral reacties op de injectieplaats: roodheid, zwelling of jeuk, in klinische studies bij 9,4% van de vrouwen en meestal licht. Misselijkheid en hoofdpijn komen soms voor. Licht tot matig ovarieel hyperstimulatiesyndroom komt bij ivf-stimulatie vaak voor, maar geldt als risico van de stimulatie zelf. Het weinig voorkomende maar ernstige risico is een hevige allergische reactie, die al bij de eerste dosis is opgetreden; daarom wordt de eerste injectie onder medisch toezicht gegeven.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden