Ganirelix

Herkomst en structuur

Ganirelix is een GnRH-antagonist: een synthetisch familielid van gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH, ook gonadoreline genoemd), het hormoon van tien aminozuren waarmee de hypothalamus de afgifte van LH en FSH regelt, zo aangepast dat het de receptor van dat hormoon bezet zonder hem te activeren. Eerdere antagonisten met arginine op positie 6 werkten sterk, maar lieten mestcellen ook histamine vrijmaken, wat allergieachtige reacties kan geven. Chemici van Syntex Research in Palo Alto probeerden die lading af te schermen met diëthylhomoarginine, een niet-natuurlijk aminozuur, en in 1992 beschreven ze ganirelix als een van twee kandidaten die bij ratten de eisprong sterk onderdrukten en in het laboratorium weinig histamine vrijmaakten. Organon ontwikkelde het daarna voor ivf onder de code Org 37462.

Vergeleken met natuurlijk GnRH zijn zes van de tien aminozuren vervangen, op de posities 1, 2, 3, 6, 8 en 10, vijf daarvan door D-aminozuren: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-hArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-D-Ala-NH2. De brutoformule is C80H113ClN18O13 en de molaire massa 1570,4 g/mol als vrije base; het geneesmiddel bevat het als acetaatzout.

Anders dan agonisten zoals triptoreline of leuproreline bestaat ganirelix niet als depot met vertraagde afgifte. Het is een gebruiksklare oplossing in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik, één injectie per dag, verkocht als Orgalutran (Organon) en als generieke middelen zoals Fyremadel (Sun Pharma) en Ganirelix Gedeon Richter. In de VS kwam het eerst op de markt als Antagon; Organon verkoopt het daar nu gewoon als Ganirelix Acetate Injection.

Hoe het werkt

In een normale cyclus geeft de hypofyse LH in pulsen af, en halverwege de cyclus zorgt een grote LH-piek ervoor dat de leidende follikel zijn eicel loslaat. Bij de stimulatie van de eierstokken voor ivf laten FSH-injecties veel follikels tegelijk groeien, en het oestradiol dat zij aanmaken kan die piek dagen te vroeg uitlokken. De eicellen kunnen dan vrijkomen, of de follikels kunnen al in een corpus luteum veranderen, voordat ze kunnen worden opgehaald, en dan is de cyclus verloren. Klinieken schakelen het eigen LH daarom uit zolang de eierstokken worden gestimuleerd.

Ganirelix doet dat door met natuurlijk GnRH te concurreren om de receptor in de hypofyse. Omdat het blokkeert in plaats van stimuleert, is er geen beginpiek zoals bij agonisten, en het effect begint binnen enkele uren: bij vrouwelijke vrijwilligers verlaagden dagelijkse injecties het LH met maximaal 74%, het FSH met 32% en het oestradiol met 25%, met de grootste daling 4 tot 16 uur na een injectie. LH wordt sterker onderdrukt dan FSH, de follikels groeien door op het ingespoten FSH, en binnen twee dagen na de laatste injectie zijn de hormoonspiegels weer normaal. Daarom wordt ganirelix pas halverwege de stimulatie gestart, als een piek waarschijnlijk wordt, en bij de trigger gestopt.

Na een injectie onder de huid komt ongeveer 91% in het bloed, de spiegel piekt binnen een à twee uur en de halfwaardetijd is ongeveer 13 uur; na twee tot drie dagen dagelijks prikken is de spiegel stabiel. Omdat de blokkade snel uitwerkt, legt het Europese label een maximale tijd tussen de injecties vast. Een antagonist laat de hypofyse bovendien gevoelig, zodat in antagonistcycli één dosis van een GnRH-agonist zoals triptoreline hCG kan vervangen om de laatste rijping van de eicellen in gang te zetten, doordat de hypofyse dan zelf kort een LH-piek afgeeft. ESHRE beveelt deze agonisttrigger, samen met het invriezen van alle embryo's, aan bij vrouwen met een risico op overstimulatie.

Is ganirelix goedgekeurd?

Ja. Ganirelix is een receptgeneesmiddel in de EU en de VS, goedgekeurd voor één toepassing: het voorkomen van een voortijdige LH-piek bij vrouwen die voor kunstmatige voortplanting, zoals ivf en icsi, een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken ondergaan. Volgens het Europese label mag alleen een specialist met ervaring in de behandeling van onvruchtbaarheid het voorschrijven.

In Nederland is het alleen op recept verkrijgbaar. Het Farmacotherapeutisch Kompas noemt Orgalutran (Organon), Fyremadel (Sun Pharmaceutical Industries Europe) en generiek ganirelix. Sinds 1 januari 2014 worden fertiliteitshormonen, waaronder ganirelix en cetrorelix, betaald als onderdeel van de ziekenhuiszorg en niet meer via het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) voor de openbare apotheek; patiënten krijgen ze dus via de vruchtbaarheidsbehandeling zelf.

Wij verkopen geen ganirelix, en dit artikel gaat alleen over de geregistreerde geneesmiddelen. Ganirelix dat als laboratoriumchemicalie wordt aangeboden, heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt.

• EU: Orgalutran werd op 17 mei 2000 in de hele EU toegelaten voor het voorkomen van voortijdige LH-pieken bij vrouwen die voor kunstmatige voortplanting een gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaan; in de studies werd het gecombineerd met recombinant FSH of met het langwerkende FSH corifollitropine alfa. De vergunning is in handen van N.V. Organon in Oss. Een generiek middel, Ganirelix Gedeon Richter, kreeg op 15 juli 2022 een vergunning voor de hele EU, en andere generieke middelen zijn per land geregistreerd.
• Nederland: naast Orgalutran staan Fyremadel (Sun Pharmaceutical Industries Europe) en Ganirelix Theramex in het register; Ganirelix Theramex kreeg op 23 januari 2023 een handelsvergunning, via een decentrale procedure onder leiding van Portugal.
• VS: op 29 juli 1999 met voorrang goedgekeurd als Antagon (Organon), voor het remmen van voortijdige LH-pieken bij vrouwen die een gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaan. Fyremadel (Sun Pharma, op de markt gebracht door Ferring) werd op 30 november 2018 als generiek middel goedgekeurd, en sinds 2022 zijn er nog meer generieke middelen bijgekomen.
• Sport: niet op de dopinglijst 2026 van WADA. Klasse S2.2.1 verbiedt bij mannen GnRH en zijn agonistische analoga, omdat die het testosteron kunnen verhogen, maar noemt geen antagonisten.

Wat het onderzoek laat zien

Ganirelix kwam op de markt op basis van één dosisstudie en drie gerandomiseerde fase 3-studies, die het elk vergeleken met een lang agonistprotocol, destijds de standaard. Later bewijs komt uit overzichtsstudies die ganirelix en cetrorelix samen analyseren en uit de follow-up van de kinderen. De belangrijkste resultaten:

• Dosisbepaling (Hum Reprod 1998): 333 vrouwen die recombinant FSH kregen, werden dubbelblind over zes dagelijkse doseringen verdeeld. Het LH steeg tot 10 IE/l of meer bij 16% en 9% in de twee laagste doseringen en bij 1,4% in de dosering die later werd geregistreerd. Hogere doseringen onderdrukten het oestradiol sterker en deden het slechter: de innesteling was het hoogst bij de geregistreerde dosering (21,9%) en het laagst bij de hoogste dosering, en de groepen met de laagste en de hoogste dosering werden op advies van een onafhankelijke commissie voortijdig gestopt. Bij de geregistreerde dosering had 33,8% van de vrouwen per gestarte behandeling een doorgaande zwangerschap.
• Tegen busereline (European Orgalutran Study Group, Hum Reprod 2000): 730 vrouwen, na loting verdeeld in een verhouding van 2:1. De mediane duur van het GnRH-analoog was 5 dagen met ganirelix tegen 26 dagen met busereline-neusspray, en er was minder FSH nodig. Ganirelix gaf iets minder eicellen (9,1 tegen 10,4) en minder doorgaande zwangerschappen per gestarte behandeling (20,3% tegen 25,7%), maar ook minder overstimulatie van de eierstokken (2,4% tegen 5,9%).
• Tegen leuprolide (North American Ganirelix Study Group, Fertil Steril 2001): 313 vrouwen. Eicellen per poging 11,6 tegen 14,1 en doorgaande zwangerschappen per poging 30,8% tegen 36,4%. Matige reacties op de injectieplaats werden gemeld door 11,9% met ganirelix en 24,4% met leuprolide.
• Tegen triptoreline (European and Middle East Orgalutran Study Group, Hum Reprod 2001): 355 vrouwen, na loting verdeeld in een verhouding van 2:1. Het schema met ganirelix was gemiddeld 17 dagen korter (9 tegen 26 dagen) en gebruikte minder FSH. De innesteling was gelijk (22,9%), de doorgaande zwangerschappen per poging 31,0% tegen 33,9%, en huidreacties op de prikplek kwamen half zo vaak voor (11,9% tegen 24,1%).
• Alle antagonisten tegen het lange agonistprotocol (Cochrane-review 2016): 73 gerandomiseerde studies met 12.212 vrouwen, ganirelix en cetrorelix samen. Bij het aantal levend geboren kinderen was er geen duidelijk verschil (oddsratio 1,02; 95%-BI 0,85 tot 1,23; 12 studies, 2.303 vrouwen), terwijl overstimulatie van de eierstokken van elke ernst minder vaak voorkwam (oddsratio 0,61; 95%-BI 0,51 tot 0,72; 36 studies, 7.944 vrouwen): als 11% het met een agonist krijgt, zou dat met een antagonist 6 tot 9% zijn. Cycli werden vaker afgebroken wegens een slechte respons (oddsratio 1,32). De auteurs beoordeelden het bewijs als van matige kwaliteit.
• Kinderen (Hum Reprod 2010): in het universitair ziekenhuis van Brussel werden 969 levend geboren baby's na ganirelix op dezelfde manier onderzocht als 963 baby's die in eerdere jaren na een lang buserelineprotocol waren geboren. Ernstige aangeboren afwijkingen werden gevonden bij 5,0% van de foetussen en baby's vanaf 26 weken zwangerschapsduur na ganirelix, tegen 5,4% na de agonist (oddsratio 0,94; 95%-BI 0,62 tot 1,42).
• Vaste of flexibele start (Hum Reprod Update 2023): in een meta-analyse van directe vergelijkingen gaf een start van de antagonist pas als de leidende follikel een bepaalde grootte had bereikt minder doorgaande zwangerschappen dan een vaste start op dag 5 of 6 van de stimulatie (relatief risico 0,76; 6 studies, 907 vrouwen; bewijs van lage zekerheid). De ESHRE-richtlijn van 2025 beveelt de vaste start nu voorwaardelijk aan.

Ganirelix tegenover cetrorelix en het lange agonistprotocol

Voordat de antagonisten er waren, werd een vroege piek meestal voorkomen met het lange protocol. Een agonist zoals busereline, leuproreline of triptoreline begint in de tweede helft van de voorafgaande cyclus, geeft eerst een piek en maakt de hypofyse daarna ongevoelig, en pas als dat is gebeurd begint de stimulatie. Ganirelix heeft geen aanloop nodig, omdat het binnen enkele uren werkt: in de fase 3-studies werd het mediaan vijf dagen gegeven, tegen bijna vier weken agonist, met minder injecties, minder FSH en minder reacties op de prikplek. De eerste studies vonden met ganirelix iets minder eicellen en wat lagere zwangerschapskansen, maar samengevoegde analyses van latere studies vonden geen duidelijk verschil in levend geboren kinderen en minder overstimulatie van de eierstokken. ESHRE beveelt sinds 2019 het antagonistprotocol aan boven agonistprotocollen voor de algemene ivf/icsi-populatie, een sterke aanbeveling die in de update van 2025 is herhaald, vanwege vergelijkbare werkzaamheid en grotere veiligheid.

Cetrorelix (Cetrotide, Merck) is de andere antagonist die voor ivf is geregistreerd, in de EU toegelaten op 13 april 1999 en in de VS op 11 augustus 2000. Het heeft dezelfde indicatie en wordt ook eenmaal per dag geprikt, dus de verschillen zijn vooral praktisch. Ganirelix is een gebruiksklare oplossing in een voorgevulde spuit die niet in de koelkast hoeft. Cetrotide is een poeder dat voor elke injectie moet worden opgelost en in de koelkast wordt bewaard, en volgens het Europese label moet de eerste injectie onder medisch toezicht worden gegeven, met 30 minuten observatie. In Nederland is cetrorelix inmiddels ook als kant-en-klare oplossing geregistreerd, onder de naam Ceziboe.

Directe vergelijkingen zijn schaars. In een Amerikaanse gerandomiseerde studie met 185 vrouwen (Fertil Steril 2005) liet noch één injectie cetrorelix in een hogere sterkte, noch dagelijks ganirelix een voortijdige piek door, en de zwangerschapskansen waren vergelijkbaar. Een netwerkmeta-analyse uit 2023, waarvan drie van de zeven auteurs voor Merck werkten, vond te weinig gegevens om de twee op doorgaande zwangerschap te vergelijken. De grootste vergelijking is observationeel: in een Chinees centrum hadden 2.365 vrouwen met cetrorelix en 7.059 met ganirelix, gematcht op leeftijd, BMI en eicelvoorraad, vergelijkbare kansen op een levend geboren kind (47,2% tegen 49,4%), terwijl de ganirelixgroep vaker een LH-stijging tot 10 IE/l of meer op de dag van de trigger had (7,6% tegen 4,9%) en vaker overstimulatie van de eierstokken (1,1% tegen 0,4%). Een retrospectieve studie kan niet uitsluiten dat de groepen ook op andere punten verschilden.

Bijwerkingen en waarschuwingen

Ganirelix zelf geeft weinig bijwerkingen; de meeste problemen in een behandelcyclus komen van de stimulatie. De Europese productinformatie noemt een huidreactie op de injectieplaats, meestal roodheid met of zonder zwelling, als zeer vaak: in de studies meldde 12% minstens één keer per cyclus een matige of ernstige reactie, tegen 25% met een agonist die onder de huid werd gespoten, en de reacties verdwenen meestal binnen vier uur. Hoofdpijn, misselijkheid en malaise komen soms voor. In de twee gecontroleerde studies waarop het Amerikaanse label steunt (794 vrouwen), waren de voorvallen die vanaf de eerste dosis tot de bevestiging van de zwangerschap het vaakst werden vastgelegd, ongeacht de oorzaak, gynaecologische buikpijn (4,8%), verlies van de zwangerschap (3,7%), hoofdpijn (3,0%), ovarieel hyperstimulatiesyndroom (2,4%) en vaginaal bloedverlies (1,8%). Het Amerikaanse label vermeldt ook een verhoogd aantal neutrofielen bij 11,9% van de deelnemers, waarvan de betekenis onbekend is.

Na de marktintroductie zijn allergische reacties gemeld, waaronder anafylaxie, angio-oedeem en netelroos, soms al bij de allereerste dosis; de Europese productinformatie schat ze als zeer zelden in. De labels vragen extra voorzichtigheid bij vrouwen met een actieve allergische aandoening en raden ganirelix af bij ernstige allergische aandoeningen, waarmee geen ervaring is. Het ovarieel hyperstimulatiesyndroom is een risico van de stimulatie met gonadotrofinen en niet van ganirelix zelf, en een buitenbaarmoederlijke zwangerschap komt na ivf in het algemeen vaker voor. In studies met meer dan 1.000 pasgeborenen kwamen aangeboren afwijkingen na ganirelix even vaak voor als na een agonist.

Ganirelix mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding, door vrouwen die allergisch zijn voor GnRH of zijn analogen, en bij een matige of ernstige nier- of leverfunctiestoornis. Bij ratten en konijnen leidden de hoogste doseringen tot verlies van de worp, zonder aangeboren afwijkingen. Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij vrouwen die minder dan 50 kg of meer dan 90 kg wegen, en boven 80 kg kwamen LH-stijgingen wat vaker voor, zonder zichtbaar effect op de uitkomst. Er is geen onderzoek naar interacties gedaan, en interacties met geneesmiddelen die histamine vrijmaken zijn niet uit te sluiten.

Veelgestelde vragen

Wat doet ganirelix tijdens een ivf-behandeling?

Het voorkomt dat de eigen LH-piek van het lichaam te vroeg komt. Tijdens de stimulatie groeien veel follikels tegelijk, en hun stijgende oestradiol kan een piek uitlokken voordat de eicellen zijn opgehaald, waardoor de eicellen te vroeg vrijkomen of de follikels te vroeg veranderen en de cyclus verloren gaat. Ganirelix blokkeert de GnRH-receptor in de hypofyse binnen enkele uren, en wordt daarom pas halverwege de stimulatie toegevoegd en bij de trigger gestopt. In de Europese fase 3-studie, zoals samengevat op het Amerikaanse label, kreeg minder dan 1% van de 463 vrouwen die ganirelix kregen een voortijdige piek.

Wat zijn de bijwerkingen van ganirelix (Orgalutran)?

De meest voorkomende is roodheid, soms met zwelling, op de plek van de prik: in de studies meldde 12% minstens één keer per cyclus een matige of ernstige reactie, half zo vaak als met een geïnjecteerde agonist, en meestal verdwijnt die binnen vier uur. Hoofdpijn, misselijkheid en malaise komen soms voor. Allergische reacties, waaronder anafylaxie, zijn zeer zeldzaam, maar kunnen al bij de eerste dosis optreden. Het ovarieel hyperstimulatiesyndroom kan in elke stimulatiecyclus voorkomen; dat is een risico van de gonadotrofinen en niet van ganirelix zelf.

Wat is het verschil tussen ganirelix en cetrorelix (Orgalutran en Cetrotide)?

Beide zijn GnRH-antagonisten die voor hetzelfde doel zijn geregistreerd en eenmaal per dag onder de huid worden geprikt. De verschillen zijn vooral praktisch: ganirelix zit gebruiksklaar in een voorgevulde spuit die niet in de koelkast hoeft, terwijl Cetrotide een poeder is dat voor de injectie wordt opgelost, in de koelkast wordt bewaard en volgens het Europese label de eerste keer onder medisch toezicht wordt geprikt; met Ceziboe bestaat cetrorelix inmiddels ook kant-en-klaar. Directe vergelijkingen zijn er weinig: één Amerikaanse gerandomiseerde studie met 185 vrouwen vond met beide geen voortijdige pieken en vergelijkbare zwangerschapskansen, en een netwerkmeta-analyse uit 2023 vond te weinig gegevens om ze te rangschikken.

Is het antagonistprotocol beter dan het lange protocol?

Voor de meeste vrouwen wel, volgens de Europese richtlijn. De ESHRE-richtlijn van 2025 beveelt het GnRH-antagonistprotocol aan boven agonistprotocollen voor de algemene ivf/icsi-populatie, vanwege vergelijkbare werkzaamheid en grotere veiligheid. De Cochrane-review uit 2016 van 73 studies vond geen duidelijk verschil in levend geboren kinderen en minder overstimulatie van de eierstokken (oddsratio 0,61). Antagonistcycli zijn bovendien veel korter, en ze maken een agonisttrigger in plaats van hCG mogelijk, wat dat risico verder verlaagt. Lange agonistprotocollen worden in sommige situaties nog gebruikt, en de keuze ligt bij de kliniek.

Wordt ganirelix (Orgalutran) vergoed?

Niet via de openbare apotheek. Sinds 1 januari 2014 vallen fertiliteitshormonen, waaronder ganirelix en cetrorelix, onder de ziekenhuiszorg en niet meer onder het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS), zodat de kosten lopen via de vruchtbaarheidsbehandeling die het ziekenhuis geeft. Orgalutran, Fyremadel en generiek ganirelix zijn alleen op recept verkrijgbaar en worden voorgeschreven door fertiliteitsartsen. Ganirelix dat als laboratoriumchemicalie wordt verkocht, is geen geneesmiddel en mag niet bij mensen worden gebruikt.

Staat ganirelix op de dopinglijst?

Nee. De dopinglijst 2026 van WADA verbiedt bij mannen, altijd, GnRH en zijn agonistische analoga zoals triptoreline en leuproreline, in klasse S2.2.1, testosteronstimulerende peptiden bij mannen. GnRH-antagonisten zoals ganirelix verlagen het testosteron juist en staan niet op de lijst, en de lijst voor 2027, gepubliceerd in september 2026, kondigde voor deze klasse geen wijziging aan. De Nederlandse vertaling van de lijst door de Dopingautoriteit bevat dezelfde tekst.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden