Glepaglutide

Herkomst en structuur

GLP-2 (glucagon-like peptide-2) is een hormoon van 33 aminozuren dat de L-cellen in de darmwand na een maaltijd afgeven. Het wordt net als GLP-1 uit de voorloper proglucagon geknipt, maar werkt via een eigen receptor en laat de darmwand groeien. Natuurlijk GLP-2 heeft een korte halfwaardetijd en is chemisch en fysisch instabiel, waardoor het als geneesmiddel niet bruikbaar is.

Zealand Pharma in Denemarken ontwierp glepaglutide (ontwikkelcode ZP1848) om dat te omzeilen. Negen van de 33 aminozuren van humaan GLP-2 zijn vervangen, waaronder het alanine op positie 2, dat net als in teduglutide glycine wordt, en aan het uiteinde is een staart van zes lysines gekoppeld. Volgens de ontwikkelaars verhoogde die staart de opbrengst van de synthese, en het resultaat was het eerste langwerkende GLP-2-analoog dat stabiel genoeg is om als gebruiksklare oplossing te worden geleverd. De Europese aanbeveling gaat over een voorgevulde pen van 10 mg.

Na een onderhuidse injectie blijft glepaglutide in een depot achter, waaruit de twee belangrijkste afbraakproducten, die allebei werkzaam zijn, langzaam vrijkomen. Bij gezonde vrijwilligers die zes weken lang eenmaal per week 5 of 10 mg kregen, waren die twee producten in de evenwichtstoestand goed voor meer dan 98% van de blootstelling, en het oorspronkelijke molecuul voor minder dan 1%. De effectieve halfwaardetijd was 88 uur bij 10 mg en 124 uur bij 5 mg: lang genoeg voor een of twee injecties per week.

Hoe het werkt

Het kortedarmsyndroom is wat overblijft als zo'n groot deel van de dunne darm is verwijderd, of zo slecht werkt, dat de rest niet genoeg water en voedingsstoffen kan opnemen. Veel patiënten zijn dan aangewezen op parenterale ondersteuning: voeding en vocht die via een katheter rechtstreeks in een ader worden toegediend, vaak op meerdere dagen per week. Infecties van die katheter zijn een voortdurend risico, en in de belangrijkste glepaglutidestudie hoorden ze bij de vaakst gemelde ernstige ongewenste voorvallen, ook in de placebogroep.

Glepaglutide bindt aan de GLP-2-receptor. Volgens het EMA verhoogt het de doorbloeding van de darm en van de poortader, remt het de maagzuursecretie en vertraagt het de darmbewegingen, en laat het het darmslijmvlies groeien, met een dikkere wand, hogere epitheelcellen en diepere crypten. Het doel is dat de resterende darm meer opneemt, zodat er minder via de ader hoeft te worden gegeven.

In de fase 3-studie werd de infuusvoeding volgens een vaste regel afgebouwd: lag de urineproductie over 48 uur meer dan 10% boven de beginwaarde, een teken dat de darm meer vocht opnam, dan werd het infuusvolume verlaagd. De FDA zette later vraagtekens bij hoe consequent die regel was toegepast.

Is glepaglutide goedgekeurd?

Nog nergens. In de EU wacht een positieve aanbeveling op het besluit van de Europese Commissie; in de VS is de aanvraag afgewezen en loopt een nieuwe studie.

In Nederland hebben patiënten glepaglutide binnen klinische studies gekregen. Het Radboudumc in Nijmegen deed mee aan EASE SBS 1, met vier Nederlandse deelnemers, en werft deelnemers voor EASE SBS 5. Zodra de Europese Commissie de vergunning verleent, is Zeydovio in alle EU-landen toegelaten, ook in Nederland; of de basisverzekering het vergoedt, is een aparte Nederlandse beslissing die nog niet is genomen.

Glepaglutide die als onderzoeksstof wordt verkocht, is niet dit geneesmiddel. Het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt.

• EU: op 2 juni 2025 maakte Zealand Pharma de aanvraag bij het EMA bekend, gebaseerd op EASE SBS 1, tussentijdse resultaten van de extensies EASE SBS 2 en 3 en de mechanistische studie EASE SBS 4. Op 17 september 2026 adviseerde het CHMP een handelsvergunning voor Zeydovio, een voorgevulde pen van 10 mg, voor volwassenen met het kortedarmsyndroom die na een periode van darmaanpassing na de operatie stabiel zijn, waarbij de behandeling start onder toezicht van een arts met ervaring met deze aandoening. De Europese Commissie besluit normaal binnen 67 dagen na het advies en had dat op 28 oktober 2026 nog niet gedaan.
• VS: Zealand diende in december 2023 een registratieaanvraag in (NDA 218828). Op 19 december 2024 stuurde de FDA een complete response letter: de dienst kon niet concluderen dat er substantieel bewijs voor werkzaamheid was, noch dat de voordelen opwogen tegen de risico's, en adviseerde een tweede dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met minstens 52 weken behandeling. Sinds oktober 2017 heeft glepaglutide bij de FDA de status van weesgeneesmiddel voor het kortedarmsyndroom. EASE SBS 5, bedoeld voor een nieuwe aanvraag, begon in februari 2026.

Wat het onderzoek laat zien

Het bewijs komt uit studies die Zealand Pharma financierde: één kleine fase 2-studie, één afgeronde placebogecontroleerde fase 3-studie, de langlopende extensies daarvan zonder placebogroep en een kleine mechanistische studie zonder controlegroep. De belangrijkste resultaten:

• Fase 2 (Lancet Gastroenterol Hepatol 2019): 18 volwassenen in Kopenhagen met een ontlasting- of stomaproductie van minstens 1.500 g per dag kregen twee van drie doses (0,1, 1 of 10 mg per dag), elk drie weken lang, dubbelblind en in willekeurige volgorde. De productie daalde met 592 g per dag bij 1 mg en met 833 g per dag bij 10 mg; 0,1 mg had geen effect.
• EASE SBS 1 (Gastroenterology 2025): 106 volwassenen uit negen landen die op minstens drie dagen per week parenterale ondersteuning nodig hadden, kregen na loting 24 weken lang 10 mg twee keer per week, 10 mg eenmaal per week of placebo. Met de dosis van twee keer per week daalde het weekvolume met 5,13 liter, tegenover 2,85 liter met placebo (verschil 2,28 liter; 95%-BI 0,73 tot 3,83; P = 0,0039). Een respons, minstens 20% minder volume, haalde 65,7% tegenover 38,9%, minstens één dag per week minder ondersteuning 51,4% tegenover 19,4%, en 5 van de 35 (14%) konden volledig stoppen met parenterale ondersteuning, tegenover niemand met placebo. De dosis van eenmaal per week verschilde op het primaire eindpunt en de belangrijkste secundaire eindpunten niet significant van placebo.
• EASE SBS 4 (Clin Nutr ESPEN 2025): 10 volwassenen kregen eenmaal per week 10 mg, zonder controlegroep. Na 24 weken was het primaire eindpunt, de vochtopname gemeten als nat gewicht, met 398 g per dag gestegen, net niet statistisch significant (P = 0,06), terwijl de energieopname met 1.038 kJ per dag toenam. In week 52 was de parenterale ondersteuning met 800 ml per dag gedaald, en lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling bleven stabiel.
• Extensies: EASE SBS 2 (twee jaar, een of twee keer per week) en EASE SBS 3 (ongeveer twee jaar langer, eenmaal per week) liepen in april 2026 af; Zealand verwacht de volledige resultaten in 2027 te presenteren. In de brief schreef de FDA dat deze extensies niet waren opgezet als zelfstandig bewijs voor werkzaamheid, en dat bij mensen die pas in EASE SBS 2 met de behandeling begonnen geen duidelijk verband tussen dosis en effect te zien was.
• EASE SBS 5 (werft deelnemers): ongeveer 90 volwassenen met het kortedarmsyndroom en darmfalen krijgen dubbelblind 10 mg twee keer per week of placebo, met het primaire eindpunt in week 24 en secundaire eindpunten tot week 52, gevolgd door open behandeling. De gegevens voor het primaire eindpunt moeten in oktober 2028 compleet zijn.
• Buiten het kortedarmsyndroom komen aanwijzingen voor een effect alleen uit dierstudies. Bij ratten met een door een geneesmiddel opgewekte ontsteking van de dunne darm verlaagde glepaglutide de ontstekingsmarkers en nam de darmmassa toe (BMC Gastroenterol 2023, door onderzoekers van Zealand). De enige geregistreerde studie bij mensen met een chronische darmontsteking was een fase 1-veiligheidsstudie in 2009 en 2010, waarin mensen met de ziekte van Crohn in remissie herhaalde doses kregen; er zijn geen resultaten gepubliceerd en er volgde geen studie naar werkzaamheid.

Bijwerkingen en de bezwaren van de FDA

In EASE SBS 1 waren reacties op de injectieplaats en maag-darmklachten de vaakst gemelde ongewenste voorvallen. Alleen al de term 'reactie op de injectieplaats' werd gemeld door 9 van de 35 mensen met de dosis van twee keer per week, 15 van de 35 met die van eenmaal per week en 1 van de 36 met placebo; misselijkheid door 7, 3 en 1, buikpijn door 5, 6 en 2, en braken door 3, 6 en 0. Bij mensen met een stoma zwol de stoma op bij 4 van de 17 met de dosis van twee keer per week en bij niemand van de 21 met placebo. Ernstige ongewenste voorvallen troffen 9, 10 en 7 mensen in de drie groepen, en niemand overleed. Het EMA noemt reacties op de injectieplaats, stomaproblemen, buikpijn en een opgezette buik, misselijkheid, vochtophoping of overvulling met vocht en braken als de meest voorkomende bijwerkingen.

De complete response letter van de FDA was kritischer. Volgens de dienst was de veiligheidsdatabase te klein voor een geneesmiddel voor langdurig gebruik, omdat de FDA doorgaans ongeveer 100 mensen wil zien die minstens een jaar met de beoogde dosis zijn behandeld. In die database zag de FDA mogelijke leverschade door het geneesmiddel, kanker (een neuro-endocrien carcinoom van de maag en basaalcel- en basosquameuze carcinomen van de huid) en maagpoliepen, waarvan een deel niet eerder bij teduglutide was gemeld. Tot 23% van de deelnemers met de dosis van twee keer per week verloor tijdens EASE SBS 1 en 2 meer dan 10% van hun lichaamsgewicht, en zonder hen waren twee belangrijke secundaire uitkomsten niet meer significant. Bij bijna de helft van de deelnemers in elke groep was de infuusvoeding minstens één keer aangepast in afwijking van de protocolregel, en bij een inspectie van één studiecentrum bleken bij 6 van de 9 deelnemers bijwerkingen niet te zijn gemeld.

Omdat GLP-2 darmweefsel laat groeien, horen bij teduglutide, het enige goedgekeurde GLP-2-geneesmiddel, regelmatige controles van de darm en waarschuwingen voor poliepen en tumorgroei. Hoe dat bij glepaglutide wordt geregeld, wordt duidelijk zodra de Europese productinformatie verschijnt, samen met het beoordelingsrapport van het EMA.

Glepaglutide versus teduglutide

Teduglutide (Revestive in de EU, Gattex in de VS) is sinds 2012 het enige goedgekeurde GLP-2-analoog. Het is binnen enkele uren uitgescheiden en wordt daarom eenmaal per dag geïnjecteerd in een dosis op basis van het lichaamsgewicht, uit een poeder dat voor gebruik wordt opgelost; het is ook voor kinderen geregistreerd. Glepaglutide werkt dagen, komt als vaste dosis van 10 mg in een gebruiksklare pen en werd in de belangrijkste studie twee keer per week gegeven, alleen bij volwassenen.

De belangrijkste placebogecontroleerde studies van beide middelen hadden een vergelijkbare opzet en vergelijkbare definities van respons, maar ze liepen jaren na elkaar bij andere patiënten, en geen enkele studie heeft de twee rechtstreeks vergeleken. Een ander langwerkend analoog, apraglutide van Ironwood Pharmaceuticals, wordt eenmaal per week geïnjecteerd en zit in een tweede fase 3-studie.

Veelgestelde vragen

Is glepaglutide (Zeydovio) goedgekeurd in Europa?

Nog niet. Op 17 september 2026 adviseerde het geneesmiddelencomité van het EMA, het CHMP, om het als Zeydovio toe te laten voor volwassenen met het kortedarmsyndroom. Het definitieve besluit ligt bij de Europese Commissie, normaal binnen 67 dagen na het advies, en dat was er op 28 oktober 2026 nog niet. Een vergunning zou gelden in alle EU-landen, ook in Nederland, en in IJsland, Liechtenstein en Noorwegen.

Waarom heeft de FDA glepaglutide afgewezen?

In de complete response letter van 19 december 2024 schreef de FDA dat één fase 3-studie niet overtuigend genoeg was. De dienst wees op afwijkingen van het protocol bij het aanpassen van de infuusvoeding, ontbrekende urinegegevens, belangrijke resultaten die afhingen van mensen die meer dan 10% van hun gewicht verloren, geen duidelijk verband tussen dosis en effect in de extensie en een te kleine veiligheidsdatabase. De FDA vroeg om een tweede placebogecontroleerde studie van minstens 52 weken, en Zealand begon in februari 2026 met EASE SBS 5.

Wat is het verschil tussen glepaglutide en teduglutide (Revestive)?

Beide werken via de GLP-2-receptor. Teduglutide is sinds 2012 goedgekeurd, wordt eenmaal per dag geïnjecteerd in een dosis op basis van het lichaamsgewicht en is ook voor kinderen geregistreerd. Glepaglutide werkt dagen in plaats van uren, komt als vaste dosis van 10 mg in een gebruiksklare pen en werd in de belangrijkste studie twee keer per week gegeven, alleen bij volwassenen. Geen enkele studie heeft de twee rechtstreeks vergeleken.

Is glepaglutide een GLP-1-middel zoals Ozempic?

Nee. GLP-1 en GLP-2 komen uit dezelfde voorloper in de darm, maar werken via verschillende receptoren. GLP-1-middelen zoals semaglutide verlagen de bloedsuiker en de eetlust. Glepaglutide werkt via de GLP-2-receptor, die de darmwand laat groeien en meer laat opnemen. Het is niet onderzocht voor gewichtsverlies, en de FDA maakte zich juist zorgen over deelnemers die meer dan 10% van hun lichaamsgewicht verloren.

Is glepaglutide legaal in Nederland?

Het is in Nederland en daarbuiten nog geen geregistreerd geneesmiddel, dus het mag niet voor gebruik bij mensen worden verkocht, aangeprezen of verstrekt. Nederlandse patiënten hebben het binnen klinische studies gekregen, en het Radboudumc in Nijmegen werft deelnemers voor EASE SBS 5. Als de Europese Commissie de vergunning verleent, kan Zeydovio worden voorgeschreven, waarbij de behandeling start onder toezicht van een arts met ervaring met het kortedarmsyndroom. DutchPeptides verkoopt geen glepaglutide.

Is glepaglutide verboden in de sport?

Het staat niet bij naam op de dopinglijst van WADA, maar als stof die nergens is goedgekeurd valt het onder klasse S0, niet-goedgekeurde stoffen, die te allen tijde verboden zijn. Zodra het een vergunning heeft, geldt S0 niet meer, en GLP-2-analogen worden in geen andere klasse genoemd. In Nederland past de Dopingautoriteit dezelfde lijst toe.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden