Apraglutide

Herkomst en structuur

Apraglutide is een synthetisch analoog van GLP-2 (glucagon-like peptide-2), een hormoon dat L-cellen in de darmwand na een maaltijd afgeven en dat de darm helpt groeien en opnemen. Het natuurlijke hormoon wordt binnen enkele minuten afgebroken, bij mensen in ongeveer 7 minuten, grotendeels door het enzym DPP-4. Apraglutide heeft dezelfde lengte van 33 aminozuren, maar wijkt op vier posities af: glycine vervangt alanine op positie 2, zoals in het goedgekeurde analoog teduglutide, om DPP-4 te weerstaan, en norleucine, D-fenylalanine en leucine vervangen de aminozuren op de posities 10, 11 en 16. De keten eindigt bovendien op een amide. Volgens de ontwikkelaar bindt het daardoor sterker aan eiwitten in het bloed en verlaat het de injectieplaats langzamer, zodat het heel traag wordt opgeruimd. Bij ratten die een dosis in een ader kregen, was de halfwaardetijd 159 minuten, tegenover 19 voor teduglutide en 6,4 voor natuurlijk GLP-2.

Ferring Pharmaceuticals ontwierp het peptide onder de code FE 203799, en het onderzoeksinstituut van Ferring in San Diego publiceerde de farmacologie ervan. Ferring gaf het in licentie aan GlyPharma Therapeutic, dat de eerste studies bij patiënten opzette en in september 2018 werd overgenomen door Therachon, een bedrijf voor zeldzame ziekten. Toen Pfizer Therachon in 2019 kocht, werd het apraglutideprogramma op 1 juli 2019 afgesplitst in een nieuw bedrijf in Bazel, VectivBio, dat de latere studies uitvoerde, STARS inbegrepen, en in maart 2022 de Japanse rechten aan Asahi Kasei Pharma in licentie gaf. Ironwood Pharmaceuticals, het bedrijf uit Boston achter het obstipatiemiddel linaclotide (Linzess), nam VectivBio in juni 2023 over. Apraglutide wordt synthetisch gemaakt; in de studies tot nu toe werd het geleverd als gevriesdroogd poeder dat vóór de injectie moest worden opgelost.

Hoe het werkt

Apraglutide activeert de GLP-2-receptor, in celtests met een sterkte en selectiviteit die vergelijkbaar zijn met die van het natuurlijke hormoon. GLP-2-signalering laat de darmwand groeien, met hogere darmvlokken en diepere crypten, verhoogt de doorbloeding van de darm, vertraagt de passage van voedsel en remt de zuursecretie in de maag. Samen geven die effecten de resterende darm meer oppervlak en meer tijd om vocht en voedingsstoffen op te nemen. GLP-2 komt uit hetzelfde voorlopereiwit als GLP-1, maar werkt op een andere receptor: apraglutide is geen diabetes- of afslankmiddel zoals semaglutide.

Het wordt ontwikkeld voor kortedarmsyndroom. Na een operatie wegens de ziekte van Crohn, een afgesloten bloedtoevoer naar de darm, een ongeval of kanker kan er te weinig dunne darm overblijven om genoeg voeding en vocht op te nemen. Mensen met darmfalen zijn afhankelijk van parenterale ondersteuning: voeding en vocht via een infuus in een centrale ader; de studies vereisten die op minstens drie dagen per week. Langdurige parenterale ondersteuning brengt risico's mee zoals lijninfecties en schade aan lever en nieren. Toen apraglutide in 2018 de Europese weesgeneesmiddelstatus kreeg, had ongeveer 0,6 op de 10.000 mensen in de EU kortedarmsyndroom. Studies verdelen patiënten in twee groepen: mensen met een stoma, bij wie de resterende dunne darm in de huid uitkomt, en mensen met een colon in continuïteit, bij wie de dunne darm nog aan de dikke darm vastzit.

Bij gezonde vrijwilligers verhoogde apraglutide het citrulline in het plasma, een aminozuur dat de cellen van de darmwand maken en dat als maat voor hun hoeveelheid dient. Een wekelijkse dosis van 5 mg gaf de grootste respons, en het citrulline bleef tot 10 à 17 dagen na de laatste injectie verhoogd.

Is apraglutide goedgekeurd?

Nee. Apraglutide is nergens als geneesmiddel toegelaten. In de EU werd het op 19 november 2018 aangewezen als weesgeneesmiddel voor kortedarmsyndroom (EU/3/18/2102), en volgens Ironwood heeft het ook in de VS de status van weesgeneesmiddel. Zo'n aanwijzing levert voordelen op bij de ontwikkeling, maar is geen handelsvergunning, en Ironwood heeft geen aanvraag bij het EMA aangekondigd.

In Nederland is het geen geregistreerd geneesmiddel en kan het alleen binnen een klinische studie worden gegeven. STARS had geen Nederlandse locaties; de registratie van STARS-2 op ClinicalTrials.gov noemt het Radboudumc in Nijmegen als een van de geplande locaties. DutchPeptides verkoopt geen apraglutide.

• STARS en de Amerikaanse aanvraag: in februari 2024 maakte Ironwood bekend dat STARS het primaire eindpunt had gehaald, en in januari 2025 begon het bedrijf bij de FDA aan een gefaseerd ingediende registratieaanvraag (rolling NDA).
• Minder middel dan gepland: bij de voorbereiding van die aanvraag bleek uit farmacokinetische analyses dat de blootstelling en de dosis die patiënten in STARS kregen lager waren dan gepland, door de manier waarop de doses werden klaargemaakt en toegediend. Op 14 april 2025 maakte Ironwood bekend dat na overleg met de FDA een bevestigende fase 3-studie nodig was voordat goedkeuring kon worden aangevraagd. Volgens Ironwood blijven de STARS-gegevens deel uitmaken van een latere aanvraag.
• STARS-2: Ironwood en de FDA werden het in het vierde kwartaal van 2025 eens over de opzet, en in augustus 2026 werfde de studie deelnemers. Ongeveer 124 volwassenen met kortedarmsyndroom en darmfalen, met een stoma of een colon in continuïteit, krijgen 24 weken lang wekelijks apraglutide of placebo, met hetzelfde primaire eindpunt als STARS. De registratie noemt 94 locaties in 22 landen en verwacht dat het hoofddeel in oktober 2028 klaar is.
• Japan: Asahi Kasei Pharma heeft de rechten op apraglutide in Japan, en STARS had ook Japanse locaties.
• Sport: WADA-klasse S0 verbiedt te allen tijde elke stof die niet onder een andere klasse van de lijst valt en nergens een actuele goedkeuring heeft voor therapeutisch gebruik bij de mens, uitdrukkelijk ook middelen die nog in klinische ontwikkeling zijn. Apraglutide wordt niet bij naam genoemd, maar valt onder deze klasse zolang het nergens is goedgekeurd. In Nederland past de Dopingautoriteit dezelfde lijst toe.

Wat het onderzoek laat zien

Alle humane gegevens komen uit studies die VectivBio of Ironwood heeft betaald: fase 1-studies bij gezonde vrijwilligers en bij mensen met een verminderde nier- of leverfunctie, drie kleine fase 2-studies bij kortedarmsyndroom, één gerandomiseerde fase 3-studie en de open vervolgstudie daarvan. Alleen STARS en één fase 2-studie vergeleken apraglutide met placebo. De belangrijkste resultaten:

• Fase 1 in Nederland (Bolognani e.a., J Pharmacol Exp Ther 2023): 24 gezonde vrijwilligers bij het Centre for Human Drug Research in Leiden kregen 6 weken lang eenmaal per week 1, 5 of 10 mg of placebo. Citrulline, de maat voor de hoeveelheid darmcellen, steeg met de dosis en was het hoogst bij 5 mg.
• Fase 2, placebogecontroleerd met cross-over (Eliasson e.a., JPEN 2022): 8 volwassenen met darmfalen in Kopenhagen kregen 4 weken placebo en elk 4 weken 5 mg en 10 mg per week. De urineproductie, een indirecte maat voor het vocht dat de darm opneemt, steeg met 714 en 795 ml per dag meer dan met placebo, zonder verschil tussen de doses.
• Fase 1- en 2-studie met metabole balans (Eliasson e.a., JPEN 2022): 8 volwassenen in Kopenhagen, 4 met darminsufficiëntie en 4 met darmfalen, kregen 4 weken lang 5 mg per week, zonder placebogroep. Gemeten in het ziekenhuis steeg de opname van vocht met 741 g per dag en van energie met 1.095 kJ per dag.
• STARS Nutrition (Verbiest e.a., Clin Nutr 2024): 9 volwassenen met darmfalen en een colon in continuïteit in Leuven en in Clichy bij Parijs, 52 weken behandeld zonder controlegroep. De wekelijkse parenterale ondersteuning daalde met 4.702 ml (52%), 7 van de 9 kregen minstens één dag per week zonder, de energieopname steeg met 1.134 kJ per dag, en op de MRI werd de dunne darm langer: van 29,7 naar 40,7 cm.
• STARS (Joly e.a., Clin Gastroenterol Hepatol 2026): 163 volwassenen met darmfalen (80 met een stoma, 83 met een colon in continuïteit) in 68 centra in 18 landen, in een verhouding van 2 op 1 geloot naar wekelijks apraglutide of placebo, van 2021 tot 2024. Na 24 weken was de wekelijkse parenterale ondersteuning met 25,5% gedaald, tegenover 12,5% met placebo (P = 0,001), en in de stomagroep met 25,6% tegenover 7,8%. Bij 43,0% tegenover 27,5% was ze op minstens één dag per week minder nodig. In de colongroep waren na 48 weken de verschillen in het aandeel met minstens één dag per week minder (51,8% tegenover 44,4%) en in het aandeel dat helemaal geen parenterale ondersteuning meer nodig had (12,5% tegenover 7,4%) niet statistisch significant.
• Dosis in STARS: het protocol schreef 5 mg voor bij mensen van 50 kg of meer en 2,5 mg onder 50 kg, maar door verdunning en volumeverlies bij het klaarmaken kregen patiënten ongeveer 3,5 mg en 1,4 mg. Volgens de auteurs kan de dosis van 1,4 mg in de lichtste groep, met 15 mensen op apraglutide, de resultaten hebben beïnvloed.
• STARS Extend: in de open vervolgstudie, waaraan 158 mensen deelnamen en die nog loopt, meldde Ironwood begin 2025 dat 27 patiënten met apraglutide helemaal geen parenterale ondersteuning meer nodig hadden. Zonder controlegroep is dat getal niet alleen aan het middel toe te schrijven.
• Andere toepassingen: een fase 2-studie bij acute graft-versus-hostziekte van de darm na een stamceltransplantatie werd in december 2024 na 31 deelnemers op besluit van het bedrijf gestopt. Bij pasgeboren biggen bij wie 75% van de darm was verwijderd, werd de resterende darm langer met apraglutide, en bij muizen beschermde het de darm na chemotherapie en transplantatie; dat zijn alleen dierdata.

Bijwerkingen en veiligheid

In STARS meldde 89% van de deelnemers in beide groepen bijwerkingen, en 36% met apraglutide tegenover 32% met placebo een ernstige bijwerking; misselijkheid, hoofdpijn en infecties van de centrale lijn hoorden bij de meest voorkomende. In de analyse van Ironwood kwam misselijkheid voor bij 13,6% tegenover 11,3%, stomacomplicaties bij 7,3% tegenover 3,8% en darmpoliepen bij 3,6% tegenover 3,8%, die alle bij een coloscopie konden worden verwijderd. Er waren geen gevallen van volledige darmafsluiting en geen kankers. Eén deelnemer met apraglutide overleed aan een plotselinge hartdood, die niet aan de behandeling werd toegeschreven.

In de kleine studies waren veelvoorkomende behandelingsgerelateerde voorvallen veranderingen in de stomaproductie en andere stomaproblemen, misselijkheid, winderigheid, meer urine, minder dorst, zwelling door vochtophoping en buikpijn. In STARS Nutrition hadden 3 van de 9 deelnemers een ernstige bijwerking, onder meer acute pancreatitis en een ontsteking van de galwegen; het studieregister vermeldt niet of die met apraglutide samenhingen.

Omdat GLP-2 darmweefsel laat groeien, waarschuwt het Amerikaanse label van het goedgekeurde analoog teduglutide dat het de groei van bestaande poliepen of tumoren kan versnellen, en ook voor darmafsluiting, aandoeningen van galblaas, galwegen en alvleesklier, en vochtoverbelasting. STARS-2 eist daarom vooraf een coloscopie of een CT- of MRI-colonografie, waarbij eventuele poliepen worden verwijderd, en sluit mensen uit die in de afgelopen vijf jaar kanker hadden of een erfelijke polyposis hebben. Gegevens over langere behandeling komen alleen uit de ongecontroleerde vervolgstudie, die nog loopt.

Apraglutide, teduglutide en glepaglutide

Teduglutide is het enige GLP-2-analoog dat in de EU of de VS is toegelaten: als Revestive in de EU sinds 30 augustus 2012 en als Gattex in de VS sinds december 2012, beide inmiddels van Takeda, en in de EU sinds januari 2026 ook als het generieke Teduglutide Viatris. Het verschilt op één aminozuur van het natuurlijke hormoon en wordt eenmaal per dag geïnjecteerd, in een dosis op basis van het lichaamsgewicht. Apraglutide is ontworpen om lang genoeg te werken voor één injectie per week. Geen enkele studie heeft de twee rechtstreeks vergeleken, dus hun effecten zijn niet te rangschikken: de studies verschillen in opzet, patiënten en de manier waarop de parenterale ondersteuning werd afgebouwd.

Glepaglutide van Zealand Pharma is nog een langwerkend GLP-2-analoog, dat in de belangrijkste studie twee keer per week werd gegeven. Het traject lijkt op dat van apraglutide: in december 2024 wees de FDA de Amerikaanse aanvraag van Zealand af en vroeg om een tweede placebogecontroleerde studie, EASE SBS 5, die in februari 2026 begon. In de EU adviseerde het geneesmiddelencomité van het EMA echter op 17 september 2026 om het toe te laten als Zeydovio; het definitieve besluit ligt bij de Europese Commissie. In een laboratoriumvergelijking door de ontwikkelaars van apraglutide behielden apraglutide en teduglutide de sterkte en selectiviteit van natuurlijk GLP-2 op de receptor, terwijl glepaglutide minder sterk en minder selectief was; onderzoekers van Zealand reageerden op die vergelijking met een gepubliceerd commentaar.

Veelgestelde vragen

Waarvoor wordt apraglutide gebruikt?

Het wordt ontwikkeld voor volwassenen met kortedarmsyndroom en darmfalen: mensen die na het verlies van een groot deel van hun dunne darm afhankelijk zijn van voeding en vocht via een infuus. Het doel is dat de resterende darm meer opneemt, zodat minder infuusondersteuning nodig is. Buiten klinische studies is het niet als geneesmiddel verkrijgbaar.

Is apraglutide al goedgekeurd, en wanneer komt het op de markt?

Het is nergens goedgekeurd. Na STARS vroeg de FDA om een bevestigende fase 3-studie, STARS-2, waarmee Ironwood in 2026 is begonnen; volgens ClinicalTrials.gov is het hoofddeel in oktober 2028 klaar. Een registratieaanvraag zou op die resultaten volgen, en Ironwood heeft geen datum genoemd en geen aanvraag in de EU aangekondigd.

Waarom vroeg de FDA om nog een studie?

Bij de voorbereiding van de aanvraag bleek dat deelnemers aan STARS minder apraglutide hadden gekregen dan gepland, door verdunning en volumeverlies bij het klaarmaken van de injecties: ongeveer 3,5 mg in plaats van 5 mg, en 1,4 mg in plaats van 2,5 mg bij mensen onder 50 kg. Na overleg met de FDA maakte Ironwood in april 2025 bekend dat een bevestigende studie nodig was. STARS-2 gebruikt 3,5 mg, met herziene bereidingsinstructies.

Is apraglutide een GLP-1-middel zoals Ozempic?

Nee. De namen lijken op elkaar, maar apraglutide bootst GLP-2 na, een verwant hormoon van GLP-1 dat op een andere receptor werkt. GLP-2 laat de darmwand groeien en meer opnemen. Apraglutide is geen middel tegen hoge bloedsuiker of voor de eetlust zoals semaglutide, en het wordt niet ontwikkeld om af te vallen.

Wat is het verschil tussen apraglutide en teduglutide (Revestive)?

Beide bootsen GLP-2 na. Teduglutide is sinds 2012 in de EU een toegelaten geneesmiddel en wordt elke dag geïnjecteerd; apraglutide is nog experimenteel en ontworpen voor één injectie per week. Geen enkele studie heeft ze rechtstreeks vergeleken, dus of een van beide beter werkt, is niet bekend.

Is apraglutide legaal in Nederland, en mag het in de sport?

Het is in Nederland en daarbuiten geen geregistreerd geneesmiddel, dus het mag niet voor gebruik bij mensen worden verkocht, aangeprezen of verstrekt; patiënten kunnen het alleen binnen een klinische studie krijgen. DutchPeptides verkoopt het niet. Voor sporters die onder de antidopingregels vallen, is het te allen tijde verboden als niet-goedgekeurde stof (WADA-klasse S0), en die lijst past de Dopingautoriteit in Nederland toe.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden