Larazotide acetate

Herkomst en structuur

Larazotide is een synthetische keten van acht aminozuren, Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly (GGVLVQPG; C32H55N9O10, 725,8 g/mol, CAS 258818-34-7), ontwikkeld als acetaatzout. Het komt voort uit het onderzoek van Alessio Fasano aan de University of Maryland naar zonula occludens-toxine (Zot), een gifstof van de cholerabacterie Vibrio cholerae die de tight junctions losmaakt, de verbindingen die de kieren tussen darmcellen afsluiten. In 2000 beschreef zijn groep zonuline, een menselijk eiwit dat zij zagen als de lichaamseigen tegenhanger van Zot, en meldde verhoogde waarden in de darm bij actieve coeliakie (Fasano e.a., Lancet 2000). Larazotide moest dat signaal blokkeren; de ontwikkelaar omschreef de structuur als afgeleid van een eiwit dat V. cholerae uitscheidt.

Alba Therapeutics in Baltimore, medeopgericht door Fasano, testte het vanaf 2005 bij mensen onder de code AT-1001. In februari 2016 gaf Alba de rechten in licentie aan Innovate Biopharmaceuticals in Raleigh (North Carolina), dat het als INN-202 verder ontwikkelde en zich na een fusie in 2020 omdoopte tot 9 Meters Biopharma. Het studieproduct is een capsule met kleine maagsapresistente korrels, die de maag intact moeten passeren en het peptide in twee stappen afgeven in het bovenste deel van de dunne darm, waar coeliakie de schade aanricht.

Hoe het zou werken

Bij coeliakie zetten glutenfragmenten die door de wand van de dunne darm heen komen een afweerreactie in gang in het weefsel daaronder. Het idee achter larazotide is dat gliadine, een van de gluteneiwitten, darmcellen zonuline laat afgeven, dat de tight junctions opent en zo nog meer glutenfragmenten doorlaat. Larazotide moest die verbindingen dicht houden. In gekweekte darmcellen voorkwam het dat gliadinefragmenten en een van Zot afgeleid peptide het verbindingseiwit ZO-1 en het actineskelet van de cellen verschoven, bleef de elektrische weerstand van de cellaag op peil en kwam er minder van een gliadinepeptide doorheen. Bij voor gliadine gevoelig gemaakte muizen met het coeliakierisicogen HLA-DQ8 beperkte het de ophoping van afweercellen in de darmwand en bleven de verbindingen normaal (Gopalakrishnan e.a., Peptides 2012). Dit laboratoriumwerk kwam van de ontwikkelaar zelf.

Hoe het dat doet, staat niet vast. Een review uit 2021 van onderzoekers met financiële banden met de ontwikkelaar schrijft nog steeds dat het 'vermoedelijk' als zonulineantagonist werkt, en koppelt het aan remming van myosine-lichteketenkinase, een enzym dat spanning op de verbindingen zet (Slifer e.a., Am J Physiol 2021). In 2009 identificeerde de groep van Fasano zonuline als prehaptoglobine-2, de voorloper van een veelvoorkomend bloedeiwit, maar de aminozuurvolgorde van larazotide komt niet voor in Zot of haptoglobine zoals die in de eiwitdatabank UniProt staan. In een brief in Gut uit 2021, getiteld 'Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2', betwistten de coeliakie-immunologen Ludvig Sollid (Universiteit van Oslo) en Frits Koning (Leids Universitair Medisch Centrum) dat verband.

Voor zover bekend werkt larazotide alleen in de darm zelf. In de studies bij mensen die het maten, bleef elke bloedspiegel onder de laagste meetbare concentratie van de test, 0,5 ng/ml (Paterson e.a. 2007; Leffler e.a. 2012), zodat de farmacokinetiek bij mensen nooit is beschreven. In een studie bij drie varkens gaf een orale dosis van de studieformulering meetbare concentraties in de twaalfvingerige darm en het begin van de nuchtere darm, met een piek na ongeveer een uur en nog aantoonbaar tot vier uur later (Enomoto e.a., PLoS One 2021).

Is larazotide goedgekeurd?

Nee. Geen enkele geneesmiddelenautoriteit heeft larazotide goedgekeurd. Het is in de EU nooit toegelaten, de geneesmiddelendatabank van het EMA vermeldt geen aanvraag, en in Nederland is het geen geregistreerd geneesmiddel; geen van de studies had een Nederlandse locatie. Voor coeliakie is in de EU geen enkel geneesmiddel toegelaten en in de VS geen enkel door de FDA goedgekeurd, dus een strikt, levenslang glutenvrij dieet blijft de behandeling.

In de Verenigde Staten kreeg larazotide van de FDA de Fast Track-status voor coeliakie, bedoeld om middelen voor ernstige aandoeningen zonder goede behandeling sneller te ontwikkelen. Verder dan fase 3 kwam het niet. Op 21 juni 2022 maakte 9 Meters bekend dat een tussentijdse analyse van de CedLara-studie had uitgewezen dat er zoveel extra patiënten nodig waren om een verschil met placebo aan te tonen dat doorgaan niet te rechtvaardigen was. In augustus 2022 stopte het bedrijf de ontwikkeling bij coeliakie, en op 17 juli 2023 staakte het zijn activiteiten en vroeg het faillissement aan onder Chapter 7 van de Amerikaanse faillissementswet, gericht op liquidatie. Sindsdien is op ClinicalTrials.gov geen nieuwe coeliakiestudie geregistreerd; onderzoekers van het Massachusetts General Hospital deden kleine studies bij aandoeningen na covid-19.

In de sport staat larazotide niet bij naam op de dopinglijst van WADA, maar klasse S0 verbiedt altijd elke farmacologische stof zonder actuele goedkeuring voor therapeutisch gebruik bij de mens, ook middelen waarvan de ontwikkeling is gestopt. De Dopingautoriteit hanteert in Nederland dezelfde lijst.

Wat het onderzoek laat zien

Larazotide doorliep zeven gecontroleerde studies bij mensen met coeliakie, samen met ruim 1.000 deelnemers, plus een fase 1-studie bij 24 gezonde vrijwilligers. Alle studies werden gesponsord door de ontwikkelaars. Vier zijn gepubliceerd, en een meta-analyse uit 2022 voegde vier gerandomiseerde studies samen; van twee fase 2-studies en de fase 3-studie zijn geen resultaten gepubliceerd. Elke coeliakiestudie gaf larazotide naast een glutenvrij dieet, en geen enkele testte het als vervanging daarvan. De belangrijkste bevindingen:

• Fase 1b (Paterson e.a., Aliment Pharmacol Ther 2007): 21 volwassenen met goed ingestelde coeliakie kregen larazotide of placebo tijdens een glutenbelasting in het ziekenhuis. Bijwerkingen kwamen niet vaker voor dan met placebo. De darmdoorlaatbaarheid steeg met 70% in de placebogroep en niet in de larazotidegroep, en maag-darmklachten kwamen minder vaak voor (P = 0,018); de studie was klein en verkennend.
• Glutenbelasting, twee weken (Leffler e.a., Am J Gastroenterol 2012): 86 patiënten. De doorlaatbaarheidstest varieerde buiten het ziekenhuis te sterk om iets te concluderen, en larazotide en placebo verschilden er niet significant op. Enkele lagere doses beperkten de toename van klachten door gluten; de hoogste dosis niet.
• Glutenbelasting, zes weken (Kelly e.a., Aliment Pharmacol Ther 2013): 184 patiënten. Geen verschil in de doorlaatbaarheidstest. De laagste dosis beperkte de klachten door gluten (P = 0,002), en de coeliakie-antistoffen (anti-tTG IgA) stegen bij alle drie de doses minder: gemiddeld tot 19,0 keer de beginwaarde met placebo tegenover 3,9 tot 7,7 keer met larazotide.
• Aanhoudende klachten ondanks een glutenvrij dieet (Leffler e.a., Gastroenterology 2015): 342 volwassenen, 12 weken behandeld. De laagste van drie doses haalde het primaire eindpunt, minder coeliakieklachten dan met placebo (P = 0,022), met 26% minder dagen met klachten; de twee hogere doses deden op geen enkel eindpunt beter dan placebo. Waarom hogere doses slechter uitpakten, was volgens de auteurs onduidelijk; zij opperden dat het peptide bij hogere doses zou kunnen klonteren.
• Meta-analyse (Hoilat e.a., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022): vier gerandomiseerde studies, 626 patiënten. Geen significant effect op de lactulose-mannitolverhouding voor doorlaatbaarheid, met of zonder gluten. De klachtenscores verbeterden in de glutenbelastingsstudies, maar niet bij patiënten die alleen een glutenvrij dieet volgden; diarree door gluten kwam minder vaak voor en andere bijwerkingen even vaak.
• Nooit gepubliceerd: een fase 2b-studie bij actieve coeliakie (105 mensen, locaties in de VS, Canada en Spanje; NCT00620451) en een glutenbelastingsstudie met 42 mensen (NCT00889473) werden in 2009 en 2010 afgerond zonder gepubliceerde resultaten.
• Fase 3, CedLara (NCT03569007): volwassenen met aanhoudende klachten ondanks een glutenvrij dieet, via loting verdeeld over twee lage doses of placebo gedurende 12 weken, op 160 locaties in de VS. Van de 525 geplande deelnemers werden er vanaf mei 2019 307 ingeschreven; de studie stopte in juni 2022 na de tussentijdse analyse, en de resultaten zijn nooit gepubliceerd.
• MIS-C (Yonker e.a., Sci Transl Med 2025): een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2a-studie bij 12 kinderen (mediane leeftijd 5,7 jaar) met het multisysteem-inflammatoir syndroom na covid-19, die drie weken larazotide of placebo kregen naast de standaardbehandeling. Er werden geen bijwerkingen door larazotide gemeld, en bij behandelde kinderen verdwenen de darmklachten sneller, verdween het virale spike-eiwit sneller uit het bloed en hervatten ze sneller hun gewone activiteiten. De studie stopte voortijdig doordat het aantal MIS-C-gevallen daalde; eraan vooraf ging een open casusreeks van vier kinderen (2022).
• Long covid (NCT05747534): een placebogecontroleerde fase 2a-studie in het Massachusetts General Hospital schreef 107 mensen van 7 tot en met 50 jaar in voor een kuur van 21 dagen. De studie werd op 18 juni 2026 afgerond; in oktober 2026 waren er nog geen resultaten geplaatst.
• Dierstudies: bij muizen verminderde larazotide het ontstaan van artritis (Tajik e.a., Nat Commun 2020), en in stukjes varkensdunne darm die door zuurstoftekort waren beschadigd en in het lab in leven werden gehouden, versnelde het het herstel van de darmbarrière (Slifer e.a., PLoS One 2021). Geen van beide toepassingen is bij mensen getest.

Zonuline en de 'lekkende darm'

Larazotide wordt online vaak omschreven als peptide tegen een 'lekkende darm'. De studiegegevens ondersteunen dat niet. In de gecontroleerde studies verschilde de lactulose-mannitoltest, de gangbare maat voor de doorlaatbaarheid van de dunne darm, niet significant tussen larazotide en placebo, en geen enkele studie testte het bij mensen met de diagnose 'lekkende darm'. Ook de zonulinemetingen waarop veel van de literatuur over de lekkende darm steunt, staan ter discussie: in 2019 ontdekten onderzoekers van Monash University dat twee veelgebruikte commerciële zonulinetests in bloed andere eiwitten oppikten, zoals complement C3, en niet prehaptoglobine-2 (Ajamian e.a., PLoS One 2019).

Vergeleken met de andere darmpeptiden op deze wiki is larazotide het best onderzocht en tegelijk de duidelijkste teleurstelling. BPC-157 en KPV steunen vooral op studies bij ratten en muizen, met vijf kleine humane studies voor BPC-157 en geen enkele voor KPV. Larazotide doorliep gecontroleerde studies bij ruim 1.000 mensen met coeliakie en werd daarin goed verdragen, maar het effect was klein, wisselend per dosis en werd in fase 3 niet bevestigd.

Veelgestelde vragen

Is larazotide goedgekeurd of verkrijgbaar in Nederland?

Nee. Geen enkele toezichthouder heeft larazotide goedgekeurd, bij het EMA is geen aanvraag bekend, en in Nederland is het geen geregistreerd geneesmiddel, dus een arts kan het niet als zodanig voorschrijven. Geen van de studies liep in Nederland. Larazotide dat online wordt aangeboden is onderzoeksmateriaal, niet de maagsapresistente capsule uit de studies.

Waarom is de fase 3-studie met larazotide gestopt?

In juni 2022 berekende een onafhankelijke statisticus met de gegevens van ongeveer de eerste helft van de 525 geplande deelnemers opnieuw hoeveel patiënten de CedLara-studie nodig zou hebben om een verschil met placebo in buikklachten aan te tonen. Dat aantal was niet haalbaar, dus stopte 9 Meters de studie, beëindigde het in augustus het coeliakieprogramma en vroeg het in juli 2023 faillissement aan. De resultaten zijn nooit gepubliceerd.

Helpt larazotide tegen een lekkende darm?

Dat is niet aangetoond. In gecontroleerde studies verschilde de gangbare doorlaatbaarheidstest, de lactulose-mannitolverhouding, niet significant tussen larazotide en placebo, niet tijdens glutenbelasting en niet bij een glutenvrij dieet. Geen enkele studie testte het bij mensen met de diagnose 'lekkende darm', en twee veelgebruikte commerciële zonulinetests in bloed, die in dat verband vaak worden gebruikt, bleken andere eiwitten te meten.

Kan larazotide een glutenvrij dieet vervangen?

Nee. Het is alleen getest als aanvulling op een glutenvrij dieet. In glutenbelastingsstudies beperkte het bij enkele lage doses de klachten, maar de darmdoorlaatbaarheid veranderde niet significant en de coeliakie-antistoffen stegen nog steeds, al minder dan met placebo. Het beste resultaat, minder klachten bij één lage dosis in een studie met 342 deelnemers, werd in fase 3 niet bevestigd.

Is larazotide verboden in de sport?

Ja, altijd. Het staat niet bij naam op de WADA-lijst, maar klasse S0 omvat elke farmacologische stof zonder actuele goedkeuring voor therapeutisch gebruik bij de mens, ook middelen waarvan de ontwikkeling is gestopt. De Dopingautoriteit hanteert in Nederland dezelfde lijst.

Is AT-1001 hetzelfde als migalastat?

Nee. Drie niet-verwante stoffen hebben de code AT-1001 of AT1001 gedragen: larazotide van Alba Therapeutics; migalastat van Amicus Therapeutics, sinds mei 2016 in de EU toegelaten als Galafold bij de ziekte van Fabry; en een stof die op nicotinereceptoren werkt en bij ratten is onderzocht tegen nicotineverslaving. Studieregisters en zoekresultaten halen ze door elkaar, dus controleer de stofnaam.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden