Exenatide

Herkomst en structuur

Exenatide is de synthetische vorm van exendine-4, een peptide dat John Eng en collega's van het Veterans Affairs Medical Center in de Bronx (New York) in 1992 isoleerden uit het gif van het gilamonster (Heloderma suspectum), een giftige hagedis. Het is een keten van 39 aminozuren. Volgens de beoordeling van het EMA overlapt de volgorde voor 53% met die van menselijk GLP-1, en anders dan het menselijke hormoon wordt het niet afgebroken door DPP-4, het enzym waardoor GLP-1 een halfwaardetijd van maar 1 tot 2 minuten heeft. Exenatide blijft daardoor uren in plaats van minuten in het bloed: na een injectie van de vorm voor twee keer per dag is de halfwaardetijd ongeveer 2,4 uur. Bij diabetische muizen verlaagde het de bloedglucose al bij doses die ongeveer duizend keer lager waren dan die van GLP-1.

Amylin Pharmaceuticals ontwikkelde het onder de code AC2993, en in april 2005 werd het als Byetta de eerste goedgekeurde GLP-1-receptoragonist ter wereld: een pen met 5 of 10 microgram per dosis, twee keer per dag voor de maaltijd geïnjecteerd. Bydureon verpakt 2 mg exenatide in langzaam oplossende microbolletjes van een polymeer, voor één injectie per week; de bloedspiegel bouwt in 6 tot 7 weken op en is ongeveer 10 weken na de laatste dosis niet meer aantoonbaar. Een kant-en-klare versie, Bydureon BCise, kwam er in 2017 in de VS en in 2018 in de EU bij. In de EU lagen beide handelsvergunningen eerst bij de Nederlandse dochter van Eli Lilly, Eli Lilly Nederland B.V.; in 2013 gingen ze over naar Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca en in 2014 naar AstraZeneca alleen.

Hoe het werkt

Exenatide bindt aan de menselijke GLP-1-receptor en activeert die. In de alvleesklier verhoogt het de insulineafgifte alleen zolang de bloedglucose hoog is, en het effect neemt af als de glucose daalt; daarom geeft het op zichzelf zelden een te lage bloedsuiker. Het remt glucagon, zodat de lever minder glucose afgeeft, zonder de glucagonreactie op een hypo af te zwakken. Daarnaast vertraagt het de maaglediging, waardoor de glucose na een maaltijd minder sterk stijgt, en het vermindert de voedselinname doordat de eetlust afneemt en het verzadigingsgevoel eerder komt.

De weekvorm geeft een stabielere spiegel dan de vorm voor twee keer per dag en verlaagde in directe vergelijkingen de nuchtere glucose sterker (met 2,3 tegenover 1,4 mmol/l in 30 weken). Exenatide wordt door de nieren geklaard, eerst gefilterd en daarna afgebroken; daarom werd geen van beide producten aanbevolen bij ernstig verminderde nierfunctie (een klaring onder 30 ml/min).

Is exenatide goedgekeurd?

Dat was het, in zowel de EU als de VS, maar de geneesmiddelen zijn van de markt gehaald. AstraZeneca vroeg om intrekking van de Europese handelsvergunningen van Byetta en Bydureon, omdat het om commerciële redenen had besloten ze definitief niet meer op de markt te brengen, en de Europese Commissie trok beide op 1 januari 2026 in. Het waren de enige exenatidegeneesmiddelen met een EU-brede handelsvergunning, en omdat ze EU-breed waren geregistreerd, verviel met de intrekking ook hun registratie in Nederland, waar beide alleen op recept verkrijgbaar waren.

Exenatide die als onderzoeksstof wordt aangeboden, is niet een van deze geneesmiddelen. Het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt. De goedkeuringen hieronder gaan alleen over de geregistreerde producten.

• EU: Byetta geregistreerd op 20 november 2006 bij diabetes type 2, als aanvulling op metformine en/of een sulfonylureumderivaat; gebruik met een thiazolidinedion kwam erbij in 2010 en met basale insuline in 2012. Bydureon geregistreerd op 17 juni 2011, de eerste GLP-1-agonist voor één injectie per week; de combinatie met basale insuline kwam erbij in 2017, de BCise-pen in 2018 en jongeren en kinderen vanaf 10 jaar in 2022. Beide registraties zijn op 1 januari 2026 op verzoek van AstraZeneca ingetrokken.
• VS: Byetta goedgekeurd op 28 april 2005, het eerste middel uit zijn klasse; Bydureon op 27 januari 2012, de Bydureon-pen in februari 2014 en Bydureon BCise op 20 oktober 2017. Op 22 juli 2021 werden de weekproducten goedgekeurd voor kinderen vanaf 10 jaar. AstraZeneca stopte met de verkoop van de merken in de VS, en op verzoek van het bedrijf trok de FDA de goedkeuringen van Byetta, Bydureon en Bydureon BCise per 3 september 2025 in.
• Generiek in de VS: de FDA keurde op 19 november 2024 de kopie van Byetta van Amneal goed. In oktober 2026 vermeldt de FDA-database Drugs@FDA die als niet meer in de handel, net als Byetta, Bydureon en Bydureon BCise.

Wat het onderzoek laat zien

Exenatide werd eerst getest in gerandomiseerde studies bij diabetes type 2, gesponsord door de fabrikanten, daarna in een grote cardiovasculaire uitkomststudie en, door academische groepen met geld van fondsen en het Britse National Institute for Health and Care Research, bij de ziekte van Parkinson. De belangrijkste resultaten:

• Byetta: in drie placebogecontroleerde studies van 30 weken bij 1.446 mensen die metformine, een sulfonylureumderivaat of beide gebruikten, daalde het HbA1c met 0,89 procentpunt bij 10 microgram twee keer per dag, tegenover een stijging van 0,08 met placebo; het lichaamsgewicht daalde met 1,9 kg tegenover 0,65 kg.
• DURATION-1 (Lancet 2008): 295 mensen; na 30 weken daalde het HbA1c met 1,9 punt bij 2 mg eenmaal per week tegenover 1,5 bij 10 microgram twee keer per dag, met in beide groepen een vergelijkbaar gewichtsverlies (3,7 tegenover 3,6 kg).
• DURATION-6 (Lancet 2013): 911 mensen, direct vergeleken met dagelijks liraglutide 1,8 mg; na 26 weken daalde het HbA1c met 1,28 punt bij wekelijks exenatide tegenover 1,48 bij liraglutide, waarmee exenatide de grens voor non-inferioriteit niet haalde. Misselijkheid kwam minder vaak voor met exenatide (9% tegenover 21%).
• EXSCEL (NEJM 2017): 14.752 mensen met diabetes type 2, van wie 73% al hart- en vaatziekte had gehad, mediaan 3,2 jaar gevolgd; overlijden door hart- en vaatziekte, een hartinfarct of een beroerte bij 11,4% met wekelijks exenatide tegenover 12,2% met placebo (hazardratio 0,91; 95%-BI 0,83 tot 1,00). Daarmee was de veiligheid aangetoond, maar geen voordeel (P=0,06 voor superioriteit). Overlijden door welke oorzaak ook: 6,9% tegenover 7,9% (hazardratio 0,86), een verschil dat volgens het testplan van de studie niet als significant gold.
• Kinderen en jongeren: in een placebogecontroleerde studie van 24 weken bij 82 jongeren van 10 tot en met 17 jaar met diabetes type 2 verlaagde wekelijks exenatide het HbA1c met 0,85 punt meer dan placebo; dat was de basis voor de indicaties bij kinderen.
• Exenatide-PD (Lancet 2017): 62 mensen met matig gevorderde ziekte van Parkinson in één Londens centrum; na 48 weken wekelijks exenatide en een uitwasperiode van 12 weken was de motorische score zonder medicatie (MDS-UPDRS deel 3) 3,5 punt beter dan met placebo.
• Exenatide-PD3 (Lancet 2025): de fase 3-studie bij 194 mensen in zes Britse ziekenhuizen; na 96 weken was de motorische score verslechterd met 5,7 punt met exenatide en met 4,5 punt met placebo, zonder significant verschil. De onderzoekers vonden geen bewijs dat exenatide de ziekte van Parkinson afremt.
• Beeldvorming: een radioactief gelabelde vorm van exendine-4 bindt aan de GLP-1-receptoren op insulinomen, kleine insulineproducerende tumoren. In een multicenterstudie onder leiding van het Radboudumc in Nijmegen (J Nucl Med 2024, 69 volwassenen) vond deze experimentele PET/CT-scan ze met een nauwkeurigheid van 94,4%, tegenover 64,8% voor de gangbare somatostatinereceptor-PET/CT.

Bijwerkingen en waarschuwingen

De meeste bijwerkingen zitten in het maag-darmkanaal. In de Byetta-studies had 36% van de deelnemers minstens één keer last van misselijkheid, meestal licht tot matig en afnemend in de tijd, en stopte 8% vanwege bijwerkingen, tegenover 3% met placebo. Ook braken en diarree kwamen zeer vaak voor, en hoofdpijn, duizeligheid, indigestie en een trillerig gevoel vaak. Met de weekvorm kwamen reacties op de injectieplaats vaker voor: 16% tegenover 2 tot 7% met vergelijkingsmiddelen in de Europese studiegegevens. Kleine bultjes onder de huid, door de polymeerbolletjes, kwamen zeer vaak voor en verdwenen meestal binnen 4 tot 8 weken; in de Amerikaanse studies met de BCise-pen meldde 10,5% een knobbeltje op de injectieplaats en 8,2% misselijkheid.

De productinformatie waarschuwt voor acute pancreatitis, in zeer zeldzame gevallen necrotiserend of fataal; soms nierproblemen tot acuut nierfalen, waarvoor af en toe dialyse nodig was en deels bij mensen die door misselijkheid, braken of diarree waren uitgedroogd; een te lage bloedsuiker in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline; galstenen en galblaasontsteking; een stijging van de INR bij gebruik van warfarine; en het inademen van maaginhoud onder narcose of diepe sedatie. Eén zeldzame reactie hoort specifiek bij exenatide: geneesmiddelgeïnduceerde immuuntrombocytopenie, waarbij antistoffen die alleen in aanwezigheid van exenatide werken de bloedplaatjes afbreken. Er zijn ernstige, soms fatale bloedingen gemeld, en de Amerikaanse labels sluiten iedereen uit die dit eerder heeft gehad.

Antistoffen tegen exenatide komen vaak voor. In de Byetta-studies had 38% van de deelnemers na 30 weken lage en 6% hogere concentraties; ongeveer de helft van die laatste groep, 3% van alle gebruikers, had geen zichtbaar effect op de glucose. Met de weekvorm had ongeveer 45% lage en 12% hogere concentraties, en het Europese label waarschuwt dat kinderen mogelijk vaker hoge concentraties ontwikkelen. Langwerkend exenatide veroorzaakte schildklier-C-celtumoren bij ratten; de Amerikaanse labels van de weekproducten hebben een kaderwaarschuwing en sluiten mensen uit met een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of MEN 2, terwijl het Europese label de klinische betekenis onbekend noemt. Omdat de weekvorm ongeveer 10 weken nodig heeft om uit het lichaam te verdwijnen, vraagt het Europese label vrouwen ermee te stoppen minstens drie maanden voor een geplande zwangerschap.

Exenatide versus nieuwere GLP-1-agonisten

Exenatide opende de klasse van GLP-1-agonisten, maar liraglutide en semaglutide, allebei aangepaste versies van menselijk GLP-1, deden het sindsdien beter waar een vergelijking mogelijk was. In DURATION-6 verlaagde dagelijks liraglutide het HbA1c sterker dan wekelijks exenatide (met 1,48 tegenover 1,28 punt) en het gewicht ook (3,6 tegenover 2,7 kg in de analyse van het Amerikaanse label), wel met meer misselijkheid.

De uitkomststudies wijzen dezelfde kant op. LEADER voor liraglutide en SUSTAIN 6 voor semaglutide lieten bij diabetes type 2 significant minder hartinfarcten, beroertes en cardiovasculaire sterfgevallen zien, terwijl EXSCEL geen significante daling vond (hazardratio 0,91). De studies hadden verschillende deelnemers en EXSCEL was bewust pragmatisch opgezet: de deelnemers kregen de studiebehandeling mediaan 27,8 van hun 38,7 maanden follow-up; de resultaten zijn dus niet één op één te vergelijken. Exenatide is nooit geregistreerd voor gewichtsbeheersing, en in de diabetesstudies ging het om enkele kilo's gewichtsverlies.

Veelgestelde vragen

Is exenatide nog verkrijgbaar in Nederland?

Niet als geneesmiddel. Byetta en Bydureon, de enige exenatidegeneesmiddelen met een EU-brede handelsvergunning, verloren die op 1 januari 2026, toen de Europese Commissie beide op verzoek van AstraZeneca introk, om commerciële redenen. Daarmee verviel ook hun registratie in Nederland. Andere GLP-1-agonisten, zoals dulaglutide, liraglutide en semaglutide, blijven als receptgeneesmiddel toegelaten.

Wordt exenatide gemaakt van het gif van het gilamonster?

Nee. Exendine-4 werd in 1992 in het gif ontdekt, maar het geneesmiddel is een synthetisch peptide met dezelfde volgorde van 39 aminozuren, gemaakt in een fabriek en niet gewonnen uit hagedissen. Het Amerikaanse label beschrijft het als een synthetisch peptide dat oorspronkelijk in Heloderma suspectum werd gevonden.

Wat is het verschil tussen Byetta en Bydureon?

Het molecuul is hetzelfde, de afgifte niet. Byetta was een oplossing die twee keer per dag voor de twee hoofdmaaltijden werd geïnjecteerd, 5 of 10 microgram per dosis. Bydureon bevatte 2 mg in microbolletjes met vertraagde afgifte, voor één injectie per week. In DURATION-1 verlaagde de weekvorm het HbA1c iets sterker dan Byetta (met 1,9 tegenover 1,5 punt in 30 weken), maar gaf die vaker reacties op de injectieplaats.

Helpt exenatide bij de ziekte van Parkinson?

Volgens het huidige bewijs niet. Een kleine studie bij 62 mensen (Lancet 2017) vond een voordeel van 3,5 punt op een motorische score, maar de fase 3-studie Exenatide-PD3, bij 194 mensen gedurende 96 weken, vond geen verschil met placebo (Lancet 2025). De onderzoekers concludeerden dat er geen bewijs is dat exenatide de ziekte afremt. Exenatide is in de EU en de VS niet goedgekeurd voor de ziekte van Parkinson.

Val je af van exenatide?

Een beetje, bij mensen met diabetes type 2. In 30 weken verlaagde Byetta 10 microgram twee keer per dag het gewicht met 1,9 kg tegenover 0,65 kg met placebo, in DURATION-1 gaven de twee vormen 3,7 en 3,6 kg, en in EXSCEL was het gemiddelde verschil met placebo 1,27 kg. Exenatide is nooit geregistreerd voor gewichtsbeheersing. Ter vergelijking: volwassenen zonder diabetes verloren in STEP 1 met semaglutide 2,4 mg 14,9% van hun lichaamsgewicht.

Is exenatide verboden in de sport?

Nee. GLP-1-agonisten, exenatide inbegrepen, staan niet op de dopinglijst van WADA, die ook in de Nederlandse antidopingregels geldt. De Dopingwaaier van de Dopingautoriteit laat de actuele status van afzonderlijke geneesmiddelen zien.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden