Setmelanotide

Herkomst en structuur

Setmelanotide is een synthetische analoog van alfa-MSH (alfa-melanocytstimulerend hormoon), een hormoon van 13 aminozuren dat in de hersenen verzadiging en in de huid pigmentaanmaak in gang zet. Er zijn maar acht aminozuren van over, tot een ring gesloten door een zwavelbrug tussen twee cysteïnes: Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2. In het midden zit de kern van vier aminozuren His-D-Phe-Arg-Trp, die het deelt met afamelanotide (Melanotan I), melanotan II en bremelanotide (PT-141). De brutoformule is C49H68N18O9S2 en de molecuulmassa 1117,3 dalton.

Setmelanotide werd ontwikkeld bij het Franse farmaceutische bedrijf Ipsen, onder de code BIM-22493; Rhythm Pharmaceuticals in Boston nam het van Ipsen in licentie, betaalt daar nog altijd royalty's over en ontwikkelde het verder als RM-493. Bij resusapen met overgewicht daalde het lichaamsgewicht na acht weken behandeling met 13,5%, zonder dat bloeddruk of hartslag stegen. Bij dezelfde apen verhoogde LY2112688, een eerdere MC4R-agonist die bij menselijke vrijwilligers beide had doen stijgen, ze wel. Rhythm verkoopt setmelanotide als Imcivree, een oplossing van 10 mg per ml in een flacon van 1 ml; de Europese handelsvergunning staat op naam van de Nederlandse dochteronderneming in Amsterdam.

Hoe het werkt

Lichaamsvet geeft het hormoon leptine af, dat aangrijpt op de leptinereceptor (LEPR) van zenuwcellen in de hypothalamus. Die cellen maken POMC (pro-opiomelanocortine), een voorlopereiwit dat door enzymen, waaronder PCSK1, in kleinere hormonen zoals alfa-MSH wordt geknipt, en alfa-MSH activeert vervolgens MC4R, dat de honger dempt. Als beide kopieën van het POMC-, PCSK1- of LEPR-gen defect zijn, breekt de keten vóór MC4R, en beginnen extreme honger en ernstige obesitas al heel vroeg, vaak in de babytijd. MC4R zelf is bij deze patiënten nog intact, dus een middel dat de receptor aanzet, kan de plaats innemen van het alfa-MSH-signaal dat nooit aankomt.

Bij het syndroom van Bardet-Biedl verstoren defecte trilhaartjes (cilia), kleine antenne-achtige uitsteeksels op cellen, vermoedelijk dezelfde route. Bij verworven hypothalame obesitas verzwakt schade aan de hypothalamus door een tumor, de behandeling daarvan of ander letsel vermoedelijk de melanocortinesignalering. In beide gevallen is dat verband een werkhypothese, geen bewezen mechanisme.

Setmelanotide werkt bij voorkeur op MC4R: volgens het FDA-label is de activiteit op de MC3- en MC1-receptor ongeveer 20 keer lager, en in de beoordeling van het EMA stimuleerde het MC2R niet, de receptor voor ACTH, het hormoon dat de afgifte van cortisol aanstuurt. De resterende werking op MC1R is genoeg om de huid donkerder te maken, omdat MC1R op pigmentcellen de aanmaak van melanine aanzet, ook zonder zonlicht. Volgens de bijsluiters komt het gewichtsverlies door minder calorie-inname en een hoger energieverbruik; in een korte studie bij 12 verder gezonde volwassenen met obesitas verhoogde setmelanotide het energieverbruik in rust en verschoof de verbranding naar vet.

Na een injectie onder de huid is de bloedspiegel na ongeveer 8 uur het hoogst en is de effectieve halfwaardetijd ongeveer 11 uur, wat past bij één injectie per dag. Ongeveer 39% van een dosis verlaat het lichaam onveranderd met de urine, en bij slecht werkende nieren is de blootstelling hoger; daarom geven de bijsluiters een lager doseringsschema bij ernstige nierfunctiestoornissen en ontraden ze gebruik bij nierfalen in het eindstadium.

Is setmelanotide goedgekeurd?

Ja, in de EU en de VS, en sinds augustus 2026 in Japan, maar alleen bij een paar zeldzame oorzaken van obesitas. Voor gewone obesitas is het niet goedgekeurd: volgens het Amerikaanse label is daar geen effect van te verwachten.

In Nederland is Imcivree via de Europese toelating een receptgeneesmiddel; de handelsvergunning staat op naam van Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V. in Amsterdam, en volgens de Europese bijsluiter mogen alleen artsen met ervaring in zeldzame genetische of hypothalame obesitas het voorschrijven. De basisverzekering vergoedt het sinds 1 oktober 2022 bij POMC-, PCSK1- of LEPR-deficiëntie vanaf 6 jaar, onder voorwaarden: de patiënt heeft een gecombineerde leefstijlinterventie doorlopen, wordt behandeld in een expertisecentrum, en stopt als na 6 maanden op de onderhoudsdosis het gewicht bij een kind in de groei niet is gestabiliseerd of bij een volwassene of uitgegroeide adolescent niet met minstens 5% is gedaald. In 2025 adviseerde het Zorginstituut het middel bij het syndroom van Bardet-Biedl niet te vergoeden, omdat de meerwaarde niet was aangetoond, en in juli 2025 nam de minister dat advies over. Een Nederlands vergoedingsbesluit voor verworven hypothalame obesitas hebben we tot oktober 2026 niet gevonden.

Wij verkopen geen setmelanotide. Setmelanotide dat online als onderzoekschemicalie wordt aangeboden, is geen Imcivree: het heeft geen handelsvergunning, wordt niet onder een geneesmiddelenvergunning gemaakt en mag niet bij mensen worden gebruikt. De goedkeuringen hieronder gaan alleen over Imcivree.

• EU: toegelaten op 16 juli 2021 voor obesitas en de beheersing van honger bij genetisch bevestigde POMC-deficiëntie (inclusief PCSK1) of LEPR-deficiëntie door functieverlies van beide genkopieën, vanaf 6 jaar, als weesgeneesmiddel dat via het PRIME-programma van het EMA werd ondersteund. Op 2 september 2022 kwam het syndroom van Bardet-Biedl erbij, op 26 juli 2024 kinderen vanaf 2 jaar en op 30 april 2026 verworven hypothalame obesitas vanaf 4 jaar, na een positief CHMP-advies op 26 maart 2026. Een aanvraag voor het syndroom van Alström, onderbouwd met 6 patiënten, werd op 22 april 2022 ingetrokken nadat het EMA voorlopig had geconcludeerd dat die niet kon worden goedgekeurd.
• VS: goedgekeurd op 25 november 2020 voor langdurige gewichtsbeheersing bij POMC-, PCSK1- of LEPR-deficiëntie vanaf 6 jaar, met prioritaire beoordeling en weesgeneesmiddelstatus; daarna volgden het syndroom van Bardet-Biedl op 16 juni 2022, kinderen vanaf 2 jaar op 20 december 2024 en verworven hypothalame obesitas vanaf 4 jaar op 19 maart 2026. Het huidige Amerikaanse label accepteert ook genvarianten met onzekere betekenis, terwijl het Europese label bevestigde varianten met functieverlies op beide genkopieën vereist.
• Japan: Rhythm maakte op 24 augustus 2026 bekend dat het Japanse ministerie van Volksgezondheid Imcivree had goedgekeurd bij verworven hypothalame obesitas, op basis van TRANSCEND, waaraan ook een Japans cohort deelnam.

Wat het onderzoek laat zien

Omdat de aandoeningen zo zeldzaam zijn, zijn de meeste studies met setmelanotide klein en hebben veel ervan geen controlegroep. Alleen TRANSCEND en de negatief uitgevallen EMANATE-studie vergeleken het een vol jaar met placebo; de studie bij Bardet-Biedl had een placebofase van 14 weken en de POMC- en LEPR-studies een geblindeerde placebo-onderbreking van 4 weken. Rhythm Pharmaceuticals betaalde de fase 2- en fase 3-studies. De resultaten:

• Eerste patiënten (Kühnen e.a., 2016): in een open studie in Berlijn, opgezet door de onderzoekers zelf, meldden twee patiënten met POMC-deficiëntie minder honger en verloren ze 51,0 kg na 42 weken en 20,5 kg na 12 weken.
• POMC- en LEPR-deficiëntie, fase 3 (Clément e.a., 2020): twee studies zonder controlegroep in tien ziekenhuizen in Canada, de VS, België, Frankrijk, Duitsland, Nederland en het Verenigd Koninkrijk, met 10 deelnemers met POMC- of PCSK1-deficiëntie en 11 met LEPR-deficiëntie, van 6 jaar en ouder. Na ongeveer een jaar waren 8 van de 10 (80%) en 5 van de 11 (45%) minstens 10% van hun lichaamsgewicht kwijt. Bij wie in de eerste 12 weken reageerde, daalde het gewicht gemiddeld met 25,6% en 12,5% en de hongerscore met 27,1% en 43,7%; in vier geblindeerde weken met placebo kwamen ze gemiddeld 5,5 en 5,0 kg aan. Het Erasmus MC in Rotterdam was een van de deelnemende centra.
• Syndroom van Bardet-Biedl, fase 3 (Haqq e.a., 2022): 38 patiënten van 6 jaar en ouder met het syndroom van Bardet-Biedl of Alström kregen 14 weken setmelanotide of placebo, waarna iedereen 52 weken setmelanotide kreeg. Van de patiënten met Bardet-Biedl van 12 jaar en ouder verloor 32,3% na een jaar minstens 10% van het lichaamsgewicht; bij het syndroom van Alström was de uitkomst niet eenduidig. In de analyse van de placebofase van 14 weken in het Amerikaanse label daalde de BMI met 4,6% tegenover 0,1% met placebo.
• Jonge kinderen (VENTURE): 12 kinderen van 2 tot en met 5 jaar met POMC- of LEPR-deficiëntie of het syndroom van Bardet-Biedl werden een jaar lang open behandeld. De BMI daalde gemiddeld met 18%, met 26% bij POMC- of LEPR-deficiëntie en 10% bij Bardet-Biedl, en 10 van de 12 bereikten een klinisch betekenisvolle daling van de BMI-z-score (Europese bijsluiter). Er was geen controlegroep.
• Verworven hypothalame obesitas, fase 2 (Roth e.a., 2024): 18 patiënten van 6 tot 40 jaar in vijf Amerikaanse centra werden 16 weken open behandeld; bij 16 (89%) daalde de BMI met minstens 5%, en gemiddeld daalde de BMI met 15%.
• TRANSCEND, fase 3 (Miller e.a., 2026): 120 mensen van 4 tot 66 jaar met verworven hypothalame obesitas werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar setmelanotide of placebo, 52 weken lang na een periode van dosisopbouw. De BMI veranderde met −16,5% tegenover +3,3% met placebo, een verschil van ongeveer 19,8 procentpunt, en bij deelnemers van 12 jaar en ouder daalde de wekelijkse score voor de ergste honger (0 tot 10) met 2,73 punt tegenover 1,45. In totaal bereikte 83% tegenover 21% een klinisch betekenisvolle daling van de BMI of BMI-z-score (Europese bijsluiter). De FDA, die alle 142 gerandomiseerde patiënten inclusief een Japans cohort analyseert, komt uit op een verschil van 18,4 punt. Het Prinses Máxima Centrum in Utrecht was een van de studiecentra, en H.M. van Santen van dat centrum en het UMC Utrecht is tweede auteur van het artikel.
• EMANATE, fase 3 (bekendgemaakt in maart 2026): vier placebogecontroleerde deelstudies bij 295 mensen met mildere genetische afwijkingen, namelijk één defecte kopie van POMC/PCSK1 of LEPR, of varianten in SRC1 of SH2B1. Geen enkele deelstudie haalde het primaire eindpunt; het voor placebo gecorrigeerde BMI-verschil lag na 52 weken tussen −1,7% en −4,3%. Rhythm meldde betere cijfers voor POMC/PCSK1 en SRC1 in analyses achteraf, die niet als bewijs gelden.

Bijwerkingen en waarschuwingen

In de studies die de Europese bijsluiter samenvat, waren de meest voorkomende bijwerkingen een donkerdere huid (66%), reacties op de injectieplaats (45%), misselijkheid (36%), hoofdpijn (19%) en braken (17%). Misselijkheid en braken kwamen meestal in de eerste maand, waren licht en waren geen reden om te stoppen. In TRANSCEND, de placebogecontroleerde jaarstudie bij hypothalame obesitas, kreeg 58% een donkerdere huid tegenover 10% met placebo, 55% misselijkheid tegenover 25%, 38% braken tegenover 19% en 15% nieuwe of donkerdere moedervlekken tegenover 6% (FDA-label, 142 patiënten). In het gepubliceerde studieverslag kwamen ernstige ongewenste voorvallen voor bij 28% tegenover 8%.

De donkerdere huid is een direct melanocortine-effect via MC1R. Meestal begint het 2 tot 3 weken na de start, houdt het aan zolang de behandeling doorgaat en trekt het na stoppen weer weg. Setmelanotide kan ook bestaande moedervlekken donkerder maken en nieuwe veroorzaken; daarom vraagt de Europese bijsluiter om een huidonderzoek van het hele lichaam vóór en jaarlijks tijdens de behandeling, en het Amerikaanse label om een onderzoek voor de start en daarna regelmatig.

Spontane erecties werden gemeld door 14% van de mannelijke patiënten en vaker erecties door 13%; geen ervan duurde langer dan 4 uur, en volgens beide bijsluiters moet een patiënt bij zo'n langdurige erectie spoedhulp zoeken. Depressie is gemeld: in de twee POMC- en LEPR-studies (27 patiënten) noemt het Amerikaanse label depressie bij 26% en suïcidale gedachten bij 11%, en beide bijsluiters raden aan stoppen te overwegen als suïcidale gedachten optreden. Sinds de toelating zijn ernstige allergische reacties gemeld, waaronder anafylaxie.

Patiënten met verworven hypothalame obesitas kunnen ook tekorten aan hypofysehormonen hebben. In TRANSCEND trad ernstige acute bijnierinsufficiëntie op bij 5% met setmelanotide en bij niemand met placebo, en bij patiënten met centrale diabetes insipidus kwam een te laag natrium in het bloed voor bij 6% tegenover 2% en een te hoog natrium bij 5% tegenover 4%. De Europese bijsluiter vraagt om bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypothalamus- of hypofyseziekte vóór de start de bijnierfunctie te controleren, en om bij elk bezoek, en minstens elk halfjaar, hartslag en bloeddruk te meten; in dierstudies stegen hartslag en bloeddruk bij ratten en minivarkens, maar niet bij apen. De flacon bevat benzylalcohol als conserveermiddel, dat zich bij kinderen jonger dan 3 jaar kan ophopen. De Europese bijsluiter sluit gebruik uit bij leverfunctiestoornissen en eindstadium nierfalen, en zegt dat de behandeling niet tijdens een zwangerschap mag worden gestart.

Setmelanotide, melanotan en PT-141

Alle vier zijn synthetische verwanten van alfa-MSH, gebouwd rond dezelfde kern His-D-Phe-Arg-Trp, maar ze werken in verschillende verhoudingen op de melanocortinereceptoren. Afamelanotide (Melanotan I) bindt vooral aan MC1R op pigmentcellen en is als het implantaat Scenesse toegelaten bij EPP, een zeldzame aandoening waarbij licht pijnlijke huidreacties veroorzaakt. Melanotan II en bremelanotide (PT-141) zijn ringen van zeven aminozuren die op meerdere receptoren tegelijk werken; bremelanotide is in de VS goedgekeurd als Vyleesi bij weinig seksueel verlangen bij premenopauzale vrouwen. Setmelanotide werd ontworpen om bij voorkeur op MC4R te werken, de receptor die de honger regelt.

De overlap is te zien aan de bijwerkingen. Setmelanotide maakt via MC1R toch de huid donkerder, het effect achter het gebruik van melanotan om te bruinen, en het veroorzaakt via MC4R spontane erecties, het effect waardoor melanotan II de basis werd voor bremelanotide. Het verschil zit in waarvoor elk middel is getest en goedgekeurd: setmelanotide is als enige toegelaten voor gewicht, en dan alleen bij zeldzame aandoeningen van de melanocortineroute, als dagelijkse injectie onder begeleiding van een specialist.

Veelgestelde vragen

Werkt setmelanotide bij gewone obesitas?

Daar is geen bewijs voor, en het is er niet voor goedgekeurd. De bijsluiters beperken het tot obesitas door POMC-, PCSK1- of LEPR-deficiëntie, het syndroom van Bardet-Biedl en verworven hypothalame obesitas, en volgens het Amerikaanse label is bij gewone obesitas geen effect te verwachten. In de EMANATE-studie verloren 295 mensen met mildere afwijkingen in één gen in geen van de vier deelstudies significant meer BMI dan met placebo.

Waarom word je huid donkerder van setmelanotide?

Naast MC4R activeert het ook MC1R, de receptor op pigmentcellen die de aanmaak van melanine aanzet, ook zonder zonlicht. Ongeveer twee op de drie patiënten krijgen een donkerdere huid, meestal binnen 2 tot 3 weken, en na stoppen trekt dat weer weg. Moedervlekken kunnen donkerder worden en er kunnen nieuwe bijkomen; daarom vragen de bijsluiters om regelmatig de hele huid te laten controleren.

Wordt Imcivree vergoed in Nederland?

Bij POMC-, PCSK1- of LEPR-deficiëntie vanaf 6 jaar wel, sinds 1 oktober 2022 en onder voorwaarden: behandeling in een expertisecentrum na een gecombineerde leefstijlinterventie, en stoppen als na 6 maanden op de onderhoudsdosis het gewicht bij een kind in de groei niet is gestabiliseerd of bij een volwassene niet met minstens 5% is gedaald. Bij het syndroom van Bardet-Biedl niet: in juli 2025 nam de minister het advies van het Zorginstituut over om het niet te vergoeden. Voor verworven hypothalame obesitas hebben we nog geen Nederlands besluit gevonden.

Kom je weer aan als je stopt met setmelanotide?

In de studies wel. In de POMC- en LEPR-studies kwamen deelnemers die vier geblindeerde weken placebo kregen gemiddeld 5,5 en 5,0 kg aan, en ze vielen weer af toen de behandeling werd hervat. Volgens de Europese bijsluiter houden gewichtsverlies en hongercontrole alleen aan zolang de behandeling zonder onderbreking doorgaat.

Is setmelanotide hetzelfde als Melanotan of PT-141?

Nee. Het zijn verwante analogen van alfa-MSH met dezelfde kern, maar het zijn verschillende moleculen. Setmelanotide is een ring van acht aminozuren die is ontworpen om bij voorkeur op de hongerreceptor MC4R te werken, Melanotan I (afamelanotide) richt zich vooral op de pigmentreceptor MC1R, en melanotan II en PT-141 (bremelanotide) werken op meerdere receptoren. Alleen setmelanotide is goedgekeurd voor gewicht, en dan alleen bij zeldzame vormen van obesitas.

Is setmelanotide verboden in de sport?

Het staat niet bij naam op de dopinglijst van WADA voor 2026, en ook niet op de lijst voor 2027 die op 1 januari 2027 ingaat; de Nederlandse antidopingregels volgen die lijst. Omdat het in de EU en de VS een goedgekeurd geneesmiddel is, valt het niet onder klasse S0, die stoffen zonder goedkeuring voor gebruik bij de mens omvat. Sporters die zekerheid willen, kunnen het de Dopingautoriteit vragen.

Bewaren en hanteren

Bewaar volgens de productlabel-instructies en batchnotities. Gelyofiliseerde onderzoekspeptiden worden doorgaans droog, beschermd tegen licht en met schone laboratoriumtechniek gehanteerd.

Bronnen

Gecontroleerd aan de hand van deze bronnen op 28 oktober 2026.

Gerelateerde peptiden